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α-干扰素与拉米夫定联合治疗慢性乙型肝炎的疗效观察
作者：钟基大 郭西萍 冯红萍【关键词】 慢性乙型肝炎
慢性乙型肝炎治疗的关键是抗病毒、抗纤维化治疗，但单用一种抗乙型肝炎病毒（HBV）药物疗效往往不佳，目前国内外公认的抗HBV药物为拉米夫定和α-干扰素，因此我院于2000年10月~2003年10月对77例慢性乙型肝炎（CHB）患者进行拉米夫定（LAM）和（或）α-干扰素的治疗研究，观察近期疗效和安全性，现总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 77例CHB患者，符合2000年西安会议病毒性肝炎诊断标准［1］，并符合《拉米夫定临床治疗指导意见》［2］的要求。病史6个月以上，血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA阳性，治疗前2个月内ALT升高超过正常值2~10倍以内，排除重叠其他肝炎及治疗前应用过抗病毒或调节免疫药物等。
1.2 治疗方法 拉米夫定组25例，拉米夫定100mg/d，疗程暂定12个月；α-干扰素组（α-IFN、商品名运德素）26例，5Mu/d肌肉注射，连续15天后，改为5Mu隔日1次，疗程6个月；联合治疗组26例，拉米夫定 α-干扰素，剂量、用法、疗程同上。各组可同时加用普通护肝药物如当飞利肝宁胶囊、护肝片等。
1.3 观察指标 （1）肝功能生化指标用美国Beckman全自动生化仪及其配套试剂。（2）HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc用微粒子酶免疫法（MEIA）检测，试剂由美国Abbott公司提供；HBV DNA采用荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测，由广州达安基因诊断中心提供仪器和试剂盒，截断值为105拷贝/ml。对于HBV DNA阴转后再转阳者行YMDD变异检查（限制性片段长度多态性分析法，PCR-RFLP）。（3）血清纤维化指标PCⅢ、LN、HA、IV-C用放射免疫法检测，试剂购于上海海军研究所。（4）肝组织学评价进行炎症活动度分级（G）及对肝组织纤维化程度进行分期（S）。依照半定量计分标准，进行炎症活动度和纤维化程度定量计分。所有肝组织标本的诊断和评价分析由我院病理科进行。
1.4 统计学方法 结果以均数±标准差表示，组内、组间比较采用多样本均数的F检验及t检验，率的比较采用χ2检验或Fisher精确率计算，使用SPSS 10.0统计软件包进行统计处理，P＜0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 血清ALT、AST复常率 6个月时拉米夫定组为87.4%，干扰素组为83.5%，拉米夫定联合干扰素组88.6%；12个月时拉米夫定组为83%，干扰素组为85.3%，拉米夫定联合干扰素组90.4%；组间差异无显著性。
2.2 血清HBV DNA、HBeAg及抗-HBe的变化 见表1。
2.2.1 HBV DNA阴转率 本文资料依次为联合治疗组（92.3%）＞拉米夫定组（80.0%）＞干扰素组（46.2%）。联合治疗组和拉米夫定组明显优于干扰素组，差异有显著性（χ2分别为11.27和6.25，P＜0.01和0.05），联合治疗组和拉米夫定组，差异无统计学意义（χ2=3.67，P＞0.05）。
表1 血清HBV DNA、HBeAg及抗-HBe的变化 例（略）
2.2.2 HBeAg阴转率 依次为联合治疗组（76.9%）＞干扰素组（46.2%）＞拉米夫定组（12.0%），联合治疗组明显优于干扰素组和拉米夫定组（χ2值分别为8.51和30.80，P＜0.01和0.001），干扰素组优于拉米夫定组，差异有非常显著性（χ2=7.16，P＜0.01）。
2.2.3 抗-HBe阴转率 依次为联合治疗组（73.1%）＞干扰素组（38.5%）＞拉米夫定组（8.0%），联合治疗组明显优于干扰素组和拉米夫定组（χ2值分别为19.39和41.13，P均＜0.001），干扰素组也优于拉米夫定组（χ2=6.57，P＜0.05）差异有显著性。
2.3 血清纤维化指标PCⅢ、LN、HA、IV-C含量变化 见表2。结果显示：在3组中，治疗后血清纤维化指标含量较治疗前明显下降，差异有显著性（P＜0.05）；而各组治疗后血清纤维化指标含量差异不明显，差异无显著性（P＞0.05）。
表2 血清纤维化指标PCⅢ、LN、HA、IV-C含量变化 （略）
2.4 治疗前后肝组织病理学变化 治疗前进行肝组织活检的有26例，其中拉米夫定组8例，干扰素组8例，联合治疗组10例。治疗结束时有20例进行了第二次肝穿刺，其中拉米夫定组6例，干扰素组8例，联合治疗组6例。20例患者治疗前后肝组织病理变化不明显。
2.5 不良反应 拉米夫定组安全性及耐受性良好，无明显不良反应，干扰素组和联合组出现流感样症状和一过性轻度白细胞下降，但在干扰素疗程结束后逐渐缓解；三组患者疗程中血糖、心肌酶及肾功能等检查结果均无异常。
3 讨论
慢性HBV感染由于病毒持续复制并启动和诱发机体的免疫反应，造成肝脏损害，故慢性乙型肝炎患者在综合治疗中应着重抗病毒治疗。如何联合用药提高抗HBV的疗效，是国内外肝病专家关注的热点，我院采用拉米夫定联合α-干扰素抗HBV，是基于不同的抗HBV药物有不同的作用靶位，通过不同的作用靶位，可以抑制和表达［3］。干扰素的作用靶位是RNA水平，既可抑制HBV DNA复制，也可抑制病毒蛋白的表达。而核苷类似物（拉米夫定）的作用靶位是抑制HBV DNA多聚酶，主要使HBV DNA的复制受到抑制，有文献报道拉米夫定治疗1年的YMDD变异发生率为15%（43/295），其中11%（31/295）为野生株和变异株混合感染，治疗2年后，YMDD变异发生率为38%，治疗3年（156周），YMDD变异发生率53%（27/51），使用拉米夫定4年YMDD变异发生率约为68%［4~6］。因此在最初拉米夫定治疗的同时加用干扰素治疗，不仅使HBV DNA阴转，同时在HBV DNA低滴度的情况下使HBeAg尽早阴转，缩短了抗病毒疗程，避免了长期应用拉米夫定引起的YMDD变异。
本临床资料结果显示：三组疗程结束后血清ALT复常率、血清纤维化指标、肝组织病理学变化与干扰素组和拉米夫定组差异不明显。但联合用药组和拉米夫定组HBV DNA阴转率均高于干扰素组（P＜0.01和0.05）；联合治疗组和干扰素组HBeAg阴转率均高于拉米夫定组（P＜0.001和0.01），因此我们认为拉米夫定联合α-干扰素抗HBV明显优于单用干扰素和拉米夫定；如果在拉米夫定治疗的后期加用干扰素治疗，此时虽然HBV DNA处于低滴度水平，但是患者往往处于抗病毒的耐受期，难以提高HBeAg的阴转率。
另外，三组治疗结束后，其血清
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