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研究正电子发射计算机断层测定心肌血流量的临床价值
【摘要】正电子发射计算机断层(positron emission tomography，PET)技术可以无创伤性绝对定量分析健康人群和多种心血管病患者的局部心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，结果可靠，重现性好。本文主要针对冠脉循环的生理和病理生理学信息及MBF测定对判断冠状动脉微循环功能的独特临床价值作一简要综述。
【关键词】正电子发射计算机断层; 无创性测量; 心血管疾病; 心肌血流量; 冠脉血流储备
近年来，我国心血管疾病患者持续增加，且有年轻化趋势。心血管疾病的高发病率、高致残率和高死亡率成为我国重大公共卫生问题。我国现有心血管疾病患者至少2.3亿，每1O个成人中有2人患有心血管疾病，每年因心血管疾病死亡300万人，占总死亡人数的1/3，居死因构成首位。
虽然溶栓治疗和经皮冠状动脉介入治疗术联合抗血栓药能够明显降低急性冠脉综合征的死亡率和发病率，但许多患者出现残余左心室功能紊乱、进行性左室重构和扩张性心力衰竭、左室重构引起的微血管功能损伤，这些同样累及非缺血性区域。这就需要更好地了解疾病临床前期冠脉循环的细微功能性异常，通过积极的预防措施进一步降低缺血性心脏病的发病率和死亡率。
冠状动脉的大血管和微血管病变 血管系统的粥样硬化病变是一个连续的过程，疾病可以发生在生命早期，直到粥样硬化斑块发展到临界期才出现临床症状。冠状动脉大血管病变累及心外膜大动脉，是血管腔内粥样斑块临界生长的结果。
除临床症状以外，诊断冠脉大血管病变可以根据血管的解剖学改变(狭窄)和狭窄病变处的功能性结果，如冠脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)或局部左室功能。侵袭性血管造影和多排螺旋CT 血管造影可以评估心外膜冠脉的解剖，SPECT局部心肌灌注半定量分析可以评估心肌缺血，超声心动图和心血管核磁共振(cardiovascular magnetic resonance，cMR)可以用来评估负荷状态下局部室壁运动的改变。
次临界状态的心外膜冠脉损伤(血流动力学改变不明显，即对组织灌注没有明显影响)可能没有临床表现，直到斑块转变为不稳定或破裂时才表现出来，并导致急性冠脉综合征。高分辨CMR可以显示斑块的成分，正电子发射计算机断层(positron emission tomography，PET)炎症显像可以评价斑块的炎症活动。
疾病早期(临床前)的另一种形式是影响冠状动脉微循环(小血管管径<4【)(】 m)，在冠脉造影正常的患者中也可能发生。由于尚无可以直接观察到体内冠脉微循环的技术，对其的评价都依赖于一系列反映微循环功能状态的参数测定，如绝对心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)和CFR。
评价人体冠脉血流的创伤性技术有冠状动脉内多普勒导丝、冠状窦温度稀释法、心肌梗死溶栓试验帧数、心肌梗死溶栓试验心肌显色分级等技术。目前大量研究使用PET可以无创、准确地测定局部MBF。虽然CMR在临床应用中仍然受到限制，但是动物和人体试验已经证实，与PET 相比，CMR同样可以准确定量测定局部MBF。冠脉微循环机能障碍会发生在许多无心外膜大血管狭窄的临床情况中，在一些病例中冠脉微循环异常仅仅是偶发，然而在另一些病例中，这些异常则是重要的危险标志，甚至影响心肌缺血的发病机制，因而成为治疗的靶点 。
冠状动脉系统的功能解剖和缺血性心脏病 冠状动脉系统由3个不同功能的冠脉组成：(1)心外膜大冠脉：直径500“m～5 mm，功能为容纳冠脉血流，对血流基本无阻力。
(2)前小动脉：直径1【)(】～500/zm，特点是沿程可以测量到血流压力降低，作用是当冠脉灌注压或血流量改变时，将小动脉源头的压力维持在一个较窄的范围内。由于前小动脉的心肌外位置和动脉壁厚度，其紧张度不受心肌代谢产物影响。(3)小动脉：直径< 100/zm，其紧张度受心肌代谢物影响，沿程血流压力降低明显，它是MBF代谢调节位置，这一特殊功能与心肌血供和心肌氧需求相匹配。前小动脉和小动脉构成冠脉微血管网络_1—23。血管阻力沿着冠状血管床串联分布，约10 的压力降低发生在外周冠脉，3O 发生在前小动脉，40 发生在小动脉，20 发生在毛细血管至大静脉。
在心室壁的不同层面，平行血管节段的血管阻力不同。
在基础静息状态下，由于心内膜下小动脉血流量更大，意识清醒的狗心内膜下血流量高于心外膜下血流量(约1.25：1)。这与心内膜下室壁应力和氧需求量均大于心外膜下相符。只有充足的高灌注压力、足够长的舒张期及传导动脉充分的收缩期扩张，才能保证心内膜下得以充分灌注。但是，当小动脉起始端灌注压降低时(与主动脉压比较)，左室心内膜下较心外膜下更早出现灌注损伤。心内膜下血管选择性收缩会影响心内膜下血管的灌注压和血流量，如果伴有舒张时间缩短和心肌肥大，心内膜下更易出现低灌注l1]。
冠状动脉循环对血流量改变的反应 冠状动脉血流剪应力与剪切速率(或速度)和黏滞度成比例。尽管剪切速率或黏滞度出现变化，动脉仍表现出维持一个固有的剪应力常数的倾向。实际上，高或低的剪应力都可能损伤血液成分和血管内皮之间的相互作用。
当剪切力增强时，血管内皮细胞反应性释放血管舒张因子，如一氧化氮(NO)、血管内皮源性超极化因子(EDHF)和前列环素，实现血流介导的血管扩张。NO可能对心外膜大血管的舒张起到重要作用，因为心外膜大血管的舒张受到N0合成的特异性抑制剂L一单甲基精氨酸(L NMMA)的阻碍。EDHF的扩血管功能是改变动脉的管径大小，更显著地表现在阻力血管，可能对前小动脉血流介导的扩张起到重要作用。前列环素对血流介导的血管舒张作用不太大，但是当NO生物利用度降低引起血管内皮功能紊乱时，前列环素介导的舒血管作用可能是一种补偿机制。通过冠脉的自主调节，冠脉血流量在一定灌注压范围内(60～ 120 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)可保持恒定。心肌氧耗量的水平决定了冠脉血流量维持稳定的水平。在灌注压减低时，心内膜下血管自主调节能力较心外膜下血管更差，更易受到低灌注压的损伤。
自主调节的反应机制可能是远端小动脉的一种肌源性反应，既根据灌注压改变血管直径。在基础静息状态下，冠脉阻力血管的张力高，这种内在的静息高张力使得冠脉可以在心肌氧耗量增加时，通过迅速扩大小血管的管径来提高血流量，即机能扩张机制。这种冠脉血流量的代谢调控是精细的，对心肌的氧供十分重要，是神经递质、内皮细胞生成的血管活性物质(NO、前列环素、EDHF、内皮素)、吞噬细胞生成的血管活性物质[组胺、激肽、白介素、血液物质(血栓烷A2、血清素)]和血管活性药物之间动态平衡的结果。腺苷是腺嘌呤核苷酸的代谢产物，作用于冠状动脉小动脉，是代谢性血流调节的关键媒质之一。它通过刺激位于血管平滑肌细胞的腺苷A2受体，产生强有力的动脉扩张效应。心肌氧供应和需求比例失调的情况下，腺苷分泌增多，组织间腺苷浓度升高，伴随冠脉血流量增加。心肌氧耗量的改变触发了复杂、综合的微血管反应，冠脉循环通过区域和整合的调节机制，协调不同微血管区域的阻力，使血流量和氧需求量相匹配l1 J。
冠状动脉循环对缺血的反应 短暂阻断冠状动脉引起缺血，在解除阻断后的几秒钟内发生反应性扩张。阻断时问达15～20 S时，冠脉血流量峰值可达到缺血前的4～5倍，并且与缺血期的持续时间直接相关。尽管更长的阻断时间不会进一步改变扩张反应的峰值，但的确影响了整个扩张过程的持续时间(与阻断时间成比例增加)。
心肌缺血被普遍认为是舒张冠状动脉阻力血管最有效的刺激。一般情况下，反应性扩张的高峰血流量代表了在特定冠脉灌注压力下可以达到的最大血流量。静脉内给予腺苷或双嘧达莫等扩血管药物，诱发冠脉微循环趋向于最大程度扩张，使冠脉血流量达到反应性扩张的高峰流量。
CFR是指冠脉最大程度扩张时的血流量与静息状态下血流量的比值，是对流经心外膜大冠脉和微循环血流的综合测定。在冠心病(coronary artery disease，CAD)患者中，CFR的降低程度与冠脉狭窄的严重程度直接相关。当心外膜大冠脉没有发生阻塞性狭窄时，CFR降低标志着冠脉微循环功能障碍，临床上将CFR≤ 2.0视为微血管功能异常。由于CFR是一个比值，影响分子或分母的因素都可能影响计算结果，所以低CFR值并不一定反映扩张血流量减低，也可能是由于扩张血流量正常而静息态血流量异常增高。静息态MBF与心脏作功呈线性相关，必须标准化心脏工作负荷的静息血流量，测定心律收缩压乘积(rate pressure product，RPP)。扩张血流量除以RPP修正后的静息血流量即得到修正后的CFR。健康人群的CFR会因年龄和性别发生变化，因此有必要将患者的CFR值与年龄、性别相匹配的健康人群进行比较。评价狭窄冠脉支配区域内的冠脉微血管功能障碍需取决于临床应用_] ]。
PET测定MBF的新进展·心内膜下和心外膜下MBF测定 由运动或药物负荷诱发血管扩张引起的心内膜下CFR减低是血流限制性冠脉狭窄的特征。Rimoldi等 利用猪的缺血性心脏病模型证实，在药物负荷过程中，PET可以有效测量正常厚度的左室透壁MBF分布。使用全定量灌注评价具有临床意义，无需建立正常感兴趣区作为参考，尤其是在多支血管病变和纤维化或疤痕引起心肌血供不均匀性增强的患者中。心内膜下和心外膜下周围不同组织的组成差异是其血流微环境存在小的系统差异的原因。定性分析MBF的动力学模型包括校正动脉血放射性活度的本底校正技术，不对邻近组织的放射性进行本底校正可能会高估心外膜下MBF。
长期和短期可重现性 对于”NH，PET 和H O PET测定MBF的短期重现性已有报道，连续PET测定MBF可以用作定性分析多种干预手段对MBF和血流储备的影响。
Jagathesan等_3]通过H ”0 PET测定稳定性CAD患者静息态和多巴酚丁胺负荷后MBF的长期重现性，多巴酚丁胺诱发的整体和局部MBF和CRF的可重现性改变超过24周，与已报道的健康志愿者腺苷和运动负荷的短期可重复性相仿。
由于生产时需要医用回旋加速器，限制了H O PET和”NH，PET广泛应用于评估冠脉狭窄的功能研究。发生器生产的钾离子类似物 。Rb是一项有潜力的替代物，不需要医用回旋加速器，且物理半衰期短(78 s)。 Rb PET虽然可以发现心肌缺血，但是在冠脉血流率较高的情况下，定量分析MBF受到限制。因为冠脉血流率增高时，心肌摄取 Rb明显减少，扩血管药物负荷后计算扩张血流量可能低估实际值。所以， Rb定量分析局部MBF可能不准确，特别是在扩张期或伴有代谢性心肌损伤的情况下。此外， Rb半衰期短，正电子能量高(3.15 MeV)，与其他PET示踪剂相比，采集图像噪声较高，图像质量相对差;正电子轨迹相对长，引起空间分辨率减低_1]。新发展的基于动脉序列广义因子分析(GFADS)和两室动力模型的研究可用于 Rb PET定量分析局部MBF。Anagnost0p0ulos等_4 利用此方法分析冠脉狭窄严重程度和CAD患者MBF之间的关系，结果与之前H “0PET和”NH PET报道一致。E1 Fakhri等 将 Rb PET测定CAD患者MBF的结果与”NH PET进行比较，结果显示， Rb PET结合GFADS和房室动力模型定量计算MBF的重现性和组内、组间的可信性非常高，与”NH，PET比较，Rb PET定量测定绝对MBF的准确性高。这些研究结果提示， Rb PET可以进行局部MBF的定量分析，可能是SPECT心肌灌注显像的有效备选方法，并可能发现局部或整体的MBF降低。
先前 Rb PET测定MBF研究大多采用2D扫描，Lekx等嘲采用2D和3D扫描分别测定静息态和多巴酚丁胺负荷后心肌顿抑和心肌梗死狗模型的MBF。结果显示，两种扫描方法获得的MBF值明显相关(fD=0.95，P<0.000 1)。3D MBF平均值在静息态时略低于2D，在药物负荷后略高于2D。虽然两种采集方法的一致性存在7 的偏倚，但获得的负荷态MBF值均明显高于静息态，且发现危险心肌区域的一致性相当高。所以，利用3D扫描测定MBF不仅可以提高图像的灵敏度，而且可能因为减少注射放射性药物的剂量，降低检查费用。
负荷药物Jagathesan等[ 比较了CAD单支血管病变患者多巴酚丁胺负荷态MBF和冠脉狭窄严重程度的关系。
在冠脉狭窄≤69 的患者中，多巴酚丁胺负荷过程中病变冠脉支配区域内的MBF与远处轻度病变(冠脉狭窄<50 )或无病变动脉支配区域的MBF相仿;当狭窄≥7O 时，病变冠脉支配区域内的MBF明显低于远处区域的MBF。在缺血和远处区域内都存在多巴酚丁胺负荷态MBF和冠脉狭窄程度的反向关系。
不同负荷药物间作用机制的差异可能产生不同的临床效益。Jagathesan等_8]比较了多巴酚丁胺和腺苷负荷对CAD患者和健康志愿者的绝对MBF和CFR的影响。健康志愿者中，腺苷负荷组的MBF和CFR量高于多巴酚丁胺负荷组。CAD患者中腺苷负荷在缺血心肌和远处非缺血心肌间引起了明显的血流差异，而多巴酚丁胺负荷所能达到的血流非均匀性程度相对较低，且仅在严重冠脉狭窄(≤ 75 )的患者中出现。在严重狭窄的冠脉支配的心肌节段中，多巴酚丁胺负荷达到的扩张程度较腺苷负荷强，CFR值与腺苷负荷相近。总的来说，腺苷负荷定量灌注显像灵敏度较高，在诊断性灌注显像中占优势;多巴酚丁胺负荷特异性较高，更适合与视觉成像结合用于对已知的冠脉狭窄进行功能评价。
MBF和显性冠心病 内皮细胞功能障碍是冠状动脉硬化的早期标志，也是心血管事件的预测因子。PET冷加压试验(cold and pressure test，CPT)测定MBF已被作为评价内皮细胞功能的无创性工具，该方法的准确性、重现性和临床价值已得到研究证实。
该项技术已经被用于证实胰岛素抵抗患者的内皮细胞功能异常以及在正常血糖控制和胰岛素治疗的2型糖尿病患者中内皮细胞功能异常的发展，显示了胰岛素增敏剂噻唑烷二酮治疗胰岛素抵抗的效果。Schindler等_9]证实，糖尿病患者中CPT诱导后MBF的增高程度明显低于对照组[(0.07±0.07)VS.(0.25±0.12)mL·g ·min‘。，P
P盯已被用于证明心脏再同步化治疗(cardiacresynchronization therapy，CRT)对缺血性和非缺血性心脏病患者MBF重新分布的影响。Wielepp等口 研究了26例CAD患者(伴未经治疗的高脂血症)，分别在静息态和他汀类药物治疗(4.6±1.8)个月后测定MBF，并计算最小冠状血管阻力(minimum coronary vascular resistance，MCR)和CFR 分别进行腺苷≥2.0 mL·g。 ·min 和<2.0 Ini.·g ·min 的负荷试验，心肌节段划分为正常和接近正常。他汀类药物治疗后，正常心肌节段中，MBF、血流储备和MCR没有发生明显改变。然而，在治疗后，起初异常的心肌节段在腺苷负荷状态下，MCR(15 ，P<0.000 1)和MBF(30 ，P<0.000 1)明显改善。Yoshinaga等 随访367例患者(3.1±0.9)年，评估了 Rb PET心肌灌注显像的预后价值，半定量评估静息和负荷心肌灌注，依据患者总负荷评分进行分层。总负荷评分对预测心脏不良事件(包括死亡和心肌梗死)和心脏总事件(包括血管重建和住院)具有重要的价值。
Curillova等 通过 Rb PET/CT测定136例中度疑似CAD患者的冠状动脉钙化(coronary artery calcification，CAC)积分、静息态和药物负荷后MBF、CFR和冠状血管阻力，结果显示，CAC和冠脉舒缩功能间差异有统计学意义，呈轻度的反向相关。Schenker等 1 ]通过。 Rb PET/CT对另一组695例中度疑似CAD患者的研究发现，尽管CAC增加通常预示缺血的可能性增加，但是冠脉无钙化不能完全排除血流限制性CAD。PET心肌灌注显像提示，随着CAC积分的增加，有或无心肌缺血的患者发生心脏事件的危险性均呈阶梯状上升。
Siegrist等『1 对100例患者进行连续随访，以评价”NH PET心肌灌注显像在CAD高度流行的人群中对制定临床决策和成本效益的影响，结果显示，”NH PET是有成本效益的，并影响了患者的处理。
MBF和冠状动脉微血管功能障碍 Camici等 将冠状动脉微血管功能障碍分为以下4型：冠状动脉微血管功能障碍不伴有阻塞性CAD和心肌疾病(A型)、冠状动脉微血管功能障碍伴心肌疾病(B型)、冠状动脉微血管功能障碍伴阻塞性cAD(C型)和医源性冠状动脉微血管功能障碍(D型)。
几项研究已经在不同的临床应用中扩展了我们对冠状动脉微血管功能障碍的理解。心脏x综合征(即微血管性心绞痛)的表现有典型心绞痛的症状，运动负荷试验有缺血性ST段压低，冠状动脉造影正常，有CFR降低的征候群。然而，在大量疑似心脏x综合征患者中，并没有出现运动负荷后ST段改变。de Vries等_1 对24例伴有胸痛但冠脉造影正常的患者均进行运动负荷和双嘧达莫负荷”NH，PET显像以评价CFR，结果显示，运动负荷试验结果阳性(心电图ST—T明显改变)和阴性患者静息态冠脉血流量均低于正常对照组(P<【)。O01和P=0.002 8);双嘧达莫负荷后，运动负荷试验结果阳性组和阴性组的冠脉血流量及CFR均明显低于正常对照组(P
Neglia等 研究了血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利和利尿剂吲达帕胺联合治疗对伴有左心室肥厚的高血压患者静息态和腺苷负荷后MBF的影响。与基线水平比较，治疗6个月后，收缩期和舒张期血压明显降低、MBF增高、左心室质量明显减低，提示血管紧张素受体阻滞剂和利尿剂联合治疗可以逆转冠脉微血管功能障碍，对该类患者可能起到预防缺血性心脏病的作用。Higuchi等 测定了血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦对伴有稳定型CAD的中度高血压患者MBF的影响，治疗1周后，静息态血压未发生明显改变;治疗16周后，静息态血压出现明显降低。CPT诱导和腺苷负荷后的MBF在治疗1周和16周后均高于基线水平，MBF的改善早于血压下降，提示血管紧张素受体阻滞剂对改善微血管功能的直接效果。
Neglia等 将16例特发性扩张性心肌病患者被随机分为卡维地洛和安慰剂治疗组，”NH PET分别测定了患者在基线水平和治疗6个月后静息态和双嘧达莫负荷状态下的局部MBF。尽管患者在积极接受卡维地洛或安慰剂治疗后扩张血流量有增高趋势，但无论在静息还是负荷状态下，绝对MBF都没有发生显著改变。经卡维地洛治疗后，CFR明显升高;而安慰剂治疗后，CFR无改变。积极治疗后，负荷诱导的局部灌注缺损减少。
肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者舒张末期室壁增厚伴随负荷MBF降低，特别在心内膜下层。最大MBF和血流储备显著降低，损伤的严重程度预示了心室重构和预后。Knaapen等_2 通过H：”O PET测定18例HCM 患者心外膜下和心内膜下血流量，MRI测定左室质量和容积，心导管测定左室流出道梯度。在扩张期，心内膜下/心外膜下血流比值明显降低，肥厚的室间隔和侧壁的模式相仿，扩张血流和左室流出道梯度、氮末端一前体脑钠肽、左心房容积指数和心室质量成负相关。提示除外微血管重构和血管稀薄化，HCM 患者冠状动脉微血管功能障碍也可以由血管外挤压力引起。
结 论目前大多数研究使用PET可以无创地对每分钟流经每克心肌的血流量进行定量测定，结果可靠、重复性好。CMR虽然在临床应用中仍然受到限制，但是与PET 比较，CMR同样可以准确定量测定局部MBF。研究显示，整体心肌灌注异常存在于伴有冠心病危险因素或不同心脏疾病的非CAD患者中。PET测定MBF为冠状动脉微循环的功能提供了独特的诊断信息，并为有效治疗提供定量的替代终点。
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