临床医学本科论文

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临床医学本科论文范文

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　　摘要：目的阐明桥本甲状腺炎 (HT) 的组织形态学及免疫组织化学特征，分析轻链限制在鉴别 HT 与黏膜相关淋巴组织(MALT) 淋巴瘤中的意义。方法 30 例 HT 的石蜡标本和 2 例 MALT 淋巴瘤。分别用 HE 染色行组织病理学检查，以及免疫组织化学检测 CD20、CD3、lgκ、lgλ 和细胞角蛋白，评价淋巴细胞的浸润及淋巴上皮病变 (LEL)，轻链限制用于鉴别甲状腺早期淋巴瘤和 HT。2 例甲状腺原发性淋巴瘤作为对照。结果所有 HT 标本均显示 HT 特征性的组织病理特点。免疫组织化学染色显示了形态不显著的 LEL，其中 B 细胞少见，而 T 细胞大量增生。轻链限制检测显示浆细胞多克隆性增生。2例 MALT 淋巴瘤显示破坏性的淋巴上皮病变、B 细胞免疫表型，其中浆细胞样细胞群中显示 lgκ 轻链限制。结论 HT 与淋巴瘤的组织病理学及免疫组织化学特征显著不同，免疫组织化学有助于鉴别。

　　关键词：桥本氏甲状腺炎 ;免疫组织化学 ;甲状腺原发性淋巴瘤 ;轻链限制

　　桥本氏甲状腺炎 (HT) 中，淋巴细胞反应性增生导致黏膜相关淋巴组织 (MALT) 增生，并可进一步发展成侵袭性淋巴瘤[1]。甲状腺同时存在反应性和肿瘤性淋巴细胞，这会导致在细胞学或组织学上鉴别黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 (MALTOMA) 产生困难，此时往往需借助免疫组织化学和分子生物学技术来鉴别诊断[2]。本研究阐述 HT 形态特征及免疫组织化学特点，并观察免疫球蛋白 (Ig)kappa(κ)和lambda(λ)轻链在鉴别HT和淋巴瘤中的重要性。

　　材料和方法

　　1 样本选择收集武警总医院 2009 年 1 月 -2012年 3 月病理科存档的'的 32 例甲状腺切除标本，其中 30 例为 HT，2 例甲状腺原发性黏膜相关性淋巴组织病变 ( 非霍奇金淋巴瘤 ) 作为对照。30 例HT 中女性 25 例，确诊时平均年龄 44.63 岁 (15-70岁 ) ;男性 5 例，年龄 25-66 岁，所有患者临床均表现为甲状腺肿 ( 平均 3.7cm)，其中 18 例弥漫肿大，12 例结节性。2 例原发性淋巴瘤的对照病例均为女性，分别为 65 岁及 80 岁，临床均表现为快速增大的结节性甲状腺肿 ( 分别为 6×5×4cm，8×5×3cm)，结节固定，超出甲状腺界限，并出现压迫症状及呼吸困难。

　　2 HE 染色检查所有标本均经xx固定、石蜡包埋，并切成 4μm 组织切片，经常规苏木素和伊红染色 (HE) 后，行组织病理学诊断，并评价淋巴细胞的浸润及淋巴上皮病变 (LEL)。淋巴上皮病变指3个或以上淋巴细胞聚集出现在腺体上皮细胞中。

　　3 免疫组织化学石蜡切片脱蜡后梯度酒精入水，经 3% 过氧化氢封闭内源性过氧化物酶后，放入10mmol/L 柠檬酸盐缓冲液中微波修复 15min，PBS缓冲盐水洗，10% 山羊血清孵育 10min，切片分别鼠源或兔源一抗 (CD20、CD3、Igκ、Igλ 和抗细胞角蛋白 ) 在 4℃下孵育过夜 ( 浓度 1∶200)。切片与生物素标记的山羊抗鼠、抗兔 IgG 抗体 ( 浓度1∶200) 孵育 30min，与结合了亲和素的辣根过氧化物酶 ( 浓度 1∶200) 孵育 45min。DAB 显色 5min，苏木素复染。Igκ 和 Igλ 染色细胞比例≥ 10∶1 时认为存在单克隆性。

　　结果

　　1 HT 的组织病理特征 30 例 HT 临床表现为甲状腺肿，镜下均表现为多克隆性。所有病例均显示HT 特征性改变，淋巴细胞聚集成滤泡，滤泡间小淋巴细胞、浆细胞浸润，其中散在淋巴浆细胞样细胞及少量大的活化细胞。大多数淋巴滤泡生发中心和套区界限清楚，且不存在边缘区。2 例淋巴浆细胞弥漫浸润，局灶甲状腺结构被不典型的淋巴细胞破坏，滤泡上皮萎缩。嗜酸细胞化生常见，淋巴上皮病变少见。见图 1。

　　2 甲状腺原发性淋巴瘤的病理特征 2 例甲状腺原发性淋巴瘤患者的临床表现为巨大甲状腺肿，甲状腺实质被弥漫紧密排列的不典型淋巴样细胞取代。淋巴样细胞由单核样淋巴细胞组成，细胞核小、轻度不规则，或类似中心细胞，染色质浓集，核仁不显著，胞浆丰富、淡染。淋巴上皮病变常见。

　　其中可见淋巴浆细胞样细胞混杂浸润，细胞核偏位，胞浆丰富、强嗜伊红染色。淋巴组织中见残留的甲状腺滤泡上皮，滤泡小，内含胶质，或形成不含胶质的腺泡状结构。瘤细胞浸润甲状腺包膜及周围脂肪、骨骼肌组织。见图 2。

　　3 免疫组织化学染色 1)HT ：大量淋巴细胞组成(T 细胞和 B 细胞混杂存在，但主要是 T 细胞 )。淋巴滤泡主要由 B 细胞组成 (CD20+、CD3-)( 图 3A)。

　　淋巴滤泡间淋巴细胞主要由 T 细胞构成 (CD3+、CD20-)，其间也参杂少量 B 细胞和浆细胞 ( 图3B)。淋巴上皮病变少见，其中浸润的淋巴细胞主要是 T 细胞 (CD3+)( 图 3C)。细胞角蛋白显示残留的甲状腺滤泡上皮 ( 图 3D)。2 例甲状腺炎富含淋巴细胞，免疫组织化学染色显示其中 CD20 阳性细胞数目增多，中发中心界限清楚，其外围有明显的套区包绕。甲状腺滤泡间淋巴细胞弥漫紧密浸润，但为多克隆性增生，双重表达 κ、λ 免疫染色，lambda/kappa 比值始终小于 1∶5( 图 4A 和 B)。

　　2) 甲状腺原发性淋巴瘤：2 例 MALT 淋巴瘤主要由B 细胞组成，且 B 细胞不仅限于生发中心。边缘区及弥漫区的瘤细胞不论大小均表达 CD20，不表达 CD3，这进一步证实肿瘤细胞来源于 B 细胞 ( 图2C 和 D)。淋巴上皮病变众多，而完整的甲状腺滤泡少见 ( 图 2E)。淋巴上皮病变数量远较 HT 多，且淋巴细胞填充甲状腺滤泡腔的现象显著，局灶填充的细胞呈中心细胞样 ( 图 2F)。细胞角蛋白勾勒出残留的萎缩滤泡上皮。kappa 和 lambda 免疫染色证实了形态学诊断，肿瘤细胞明确为 κ 单克隆，我们计数了 10 个高倍视野，kappa/lambda 比值至少 10∶1。病理特征及克隆性为 kappa 单克隆，即轻链限制仅见于淋巴瘤病例。

　　讨论

　　94% 甲状腺淋巴瘤患者继发于淋巴细胞性甲状腺炎。但是由于临床病史、体格检查、甲状腺功能测定和超声学检查均无法特异地发现异常增生的淋巴细胞，因此甲状腺淋巴瘤的诊断困难。

　　此外，有时低级别病变与淋巴细胞性甲状腺炎鉴别存在困难，重度慢性淋巴细胞性甲状腺炎与淋巴瘤鉴别也会十分困难[3]。

　　本研究中，所有 HT 病例均显示大量淋巴滤泡形成，且反应性发生中心宽大，套区显著，淋巴滤泡间大量淋巴细胞和浆细胞浸润。甲状腺滤泡上皮萎缩，嗜酸细胞化生 ;2 例因淋巴细胞浸润形成淋巴上皮病变，致使局灶甲状腺结构消失，但是HT典型区域仍然多见。文献也报道过此类现象，并认为甲状腺炎可致正常甲状腺滤泡结构消失，形成所谓的淋巴上皮病变[4]。甲状腺炎中常见成分之一的生发中心在部分病例可以很少，甚至消失。

　　反应性淋巴细胞大量增生会掩饰早期淋巴瘤。血清学标记，如乳酸脱氢酶(LDH)和 2- 微球蛋白显著增高往往只见于明显的淋巴瘤[5]。因此，甲状腺活检更易于确切诊断。

　　本组所有 HT 病例显示 B 细胞和 T 细胞混杂增生，尤以后者为甚[6]。CD20 勾勒出生发中心，而套区和淋巴滤泡间区高表达 CD3。淋巴上皮病变中的淋巴细胞以 T 细胞为主，这就能排除 MALT淋巴瘤。细胞角蛋白染色显示出结构不清的淋巴上皮病变。据文献报道[7]，HT 中检测到 B 细胞单克隆增生。有研究者认为，此少量 B 细胞选择性单克隆增生是 HT 自身免疫反应的一部分[8]。也有研究者证实，甲状腺淋巴瘤患者确实先前有 HT 病史[9]。此外，Moshynska 等[10]报道 1 例 HT 患者发生了微灶性结外边缘区淋巴瘤，瘤灶直径 4mm，他们强调需仔细检查甲状腺标本，以发现小的淋巴瘤转化灶。

　　本组 2 例 HT 局灶甲状腺结构被不典型的淋巴细胞破坏。由此会有这样的疑问：此类病变可能隐含单克隆性增生，并可在日后进展成淋巴瘤。

　　但是，κ 和 λ 免疫组织化学染色证实其为多克隆性，表明这些不典型淋巴细胞为反应性增生，可以排除早期淋巴瘤的可能。本研究的 2 例 MALT淋巴瘤显示，甲状腺结构被弥漫浸润的淋巴细胞破坏，并浸润至甲状腺周围组织，且以单克隆性增生为主，肿瘤性淋巴细胞有核裂，胞浆丰富、透明。其中也夹杂浆细胞样淋巴细胞。结构破坏性的 LEL 丰富，完全取代了甲状腺滤泡，残留的甲状腺滤泡被细胞角蛋白勾勒出来。瘤细胞一致表达 CD20，而不表达 CD3，证实其为 B 细胞淋巴瘤。Kappa 和 lambda 免疫组织化学染色显示肿瘤细胞一致、强烈表达 κ 免疫染色，而不表达 λ免疫染色[7]。

　　总之，严格的形态学及免疫组织化学标准能鉴别 HT 和 MALT 淋巴瘤。对于形态学上处于交界的病例(淋巴细胞弥漫浸润)，细胞角蛋白、CD20、CD3，以及 κ、λ 免疫染色能有助于鉴别诊断。

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