环境因素引起的表观遗传变异探析
近几年提出的环境表观基因组学正是在基因组水平探讨环境因素的表观遗传效应及其对基因表达影响的学科，以下是小编搜集整理的环境因素引起的表观遗传变异探究的论文范文，欢迎阅读查看。
环境因素引起的表观遗传变异
在表观遗传机制建立和成熟过程中，环境刺激对出生前和出生后早期的表观遗传水平有重要的影响，所产生的错误信息在以后的表观遗传复制中被不断积累，最终导致个体随着年龄的增长而表观差异越来越大。近几年提出的环境表观基因组学正是在基因组水平探讨环境因素的表观遗传效应及其对基因表达影响的学科。研究表明，环境因素可引起错误的表观遗传程序建立进而导致多种人类疾病，如肿瘤、衰老、印记综合征、免疫疾病、中枢神经系统及精神发育紊乱。
长期以来，人们普遍认为作为有机体发育关键步骤的甲基化只是静态地DNA修饰，不会随环境条件变化而改变。Salk生物研究所的研究人员发现处于逆境下植物的DNA甲基化模式会发生变化，从而改变对基因的调控，这意味着表观基因组并不只是一种静态指令，这种指令也能根据植物的经历进行重写，该研究以及其他研究者的发现共同证明，生活经历会给DNA打下印记[1].环境因素引起的人体表观遗传变异也已被证实。西班牙和美国的科学家首次利用全基因组高通量分析对同卵双胞胎一种特殊的表观遗传修饰---DNA甲基化进行研究，通过对比双胞胎中正常的一方和患有自身免疫疾病的一方的DNA甲基化水平，发现双胞胎双方大量基因的DNA甲基化水平不同。同卵双胞胎的遗传组成几乎相同，存在于双胞胎之间的这些差异表明除了遗传因素以外，还有其他因素(如环境因素)在决定人的表型差异方面起重要作用[2].
1环境因素引起的表观遗传变异
1.1重金属诱导的表观遗传变异锌参与甲基化合物的生成与调节，也参与DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase,DNMT)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)等修饰酶的构成。重金属如三价铬的暴露，使父系基因组表观遗传修饰改变，增加子代癌症发生[3].近期研究发现，在植物和哺乳动物细胞体外和体内实验中，镉可以诱导产生各种表观遗传变异，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA降解或翻译抑制等[4].为模拟真实情况下的重金属暴露，镉、铅、锌等重金属联合暴露所引起的表观遗传变异也成为学者们研究的新方向。
1.2有机化合物诱导的表观遗传变异一些非遗传毒性致癌物，如饮水氯化消毒副产物二氯乙酸(DCA)和三氯乙酸(TCA),在体内和体外试验中[5],未表现出显着的遗传毒性，但长期接触可导致啮齿动物肝、肾、结肠的DNA和(或)原癌基因c2myc的低甲基化，提示它们具有表观遗传活性。其他非遗传毒性致癌物，如三卤甲烷类(氯仿，一溴二氯甲烷)、其他卤乙酸(二溴乙酸)、三氯乙烯、过氧化物酶体增殖剂、芸香苷、胆汁酸等，也都有文献表明能通过降低DNA甲基化而致癌[6].近期有课题组选用具有明确致畸作用的酒精处理CP15-13心肌祖细胞，发现酒精可引起组蛋白H3K9的高乙酰化及心脏发育相关基因的高表达，HATs活性抑制剂姜黄素可拮抗上述作用。在活体小鼠实验中也发现了类似结果：孕鼠酒精暴露后，各发育时期胚胎心脏的组蛋白H3K9乙酰化水平均高于正常对照组。即酒精干扰了组蛋白H3K9乙酰化水平的正常时序性。同时，心脏发育相关基因GATA4、Mef2c的表达时序性也发生紊乱。该研究提示组蛋白乙酰化修饰可能介导了酒精引起的胚胎心脏畸形[7-8].
2环境因素引起的表观遗传变异对人类的影响
2.1表观遗传学与胚胎(胎儿)生长发育
胚胎(胎儿)发育是遗传信息和环境因素相互作用而产生特异表型的编程过程，具有很强的可塑性。发育编程中的表观遗传事件主要有4方面：早期发育重编程、基因组印记、X染色体失活和组织分化中的表观遗传调节。
日前，研究人员首次展示了子宫内环境对新生儿表观遗传学图谱的影响，即出生时就带有的DNA化学修饰，这项研究将为人们提供宝贵的疾病风险信息。
该研究首次对同卵双胞胎和异卵双胞胎新生儿的脐带组织、脐带血和胎盘的基因组甲基化图谱进行了分析，评估了双胞胎基因、共享母体环境和差异性子宫内环境对其表观基因组的影响。研究发现，即使在同卵双胞胎之间，新生儿出生时的表观遗传学图谱也存在着广泛的差异。有研究认为，这应该是由于双胞胎在母体环境中经历的不同所引起的，尽管双胞胎共享一个子宫，胎盘和脐带等特定组织的影响可能不同，从而产生了表观遗传学图谱的不同[9].了解新生儿出生时的表观遗传学图谱，是对其未来健康进行管理的超强工具，未来科学家有望在人们幼年时期对疾病风险进行鉴别和跟踪，甚至能通过特殊的环境或者饮食干预手段，对个人疾病风险做出相应调节。
2.2表观遗传变异与人类疾病
2.2.1表观遗传变异与肿瘤：在肿瘤的发生过程中，调控细胞基因表达的程序经常被打破。目前认为DNA中CpG岛的甲基化及组蛋白乙酰化修饰是调控基因表达的两种重要方式[10-11].DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase,DNMT)的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤(CpG)二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上。组蛋白的N-末端可通过乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等进行翻译后修饰，其中以乙酰化和甲基化修饰尤为重要。组蛋白乙酰化状态受组蛋白乙酰化酶(histoneacetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)双重调节。受到环境影响，细胞正常的表观遗传状态被打破，从而导致癌基因异常活化或抑癌基因失活，促进肿瘤形成。
2.2.2表观遗传变异与神经发育性疾病：表观遗传学调节机制准确无误地进行决定高等真核细胞的正常发育。该机制失调可以导致多种遗传性神经发育性疾病，其中典型代表有孤独症谱系疾病(Autismspectrumdisorders,ASDs)、脆性X染色体综合征(FragileXsyndrome,FXS)、RTT综合征(Rettsyndrome,RS)、Prader-Willi和Angelman综合征(Prader-WilliandAngelmansyndromes,PWSandAS)等[12].对这些病人的神经病理样本分析显示，一些候选基因(Candidategene)某些位点的异常甲基化为其关键性致病因素之一，如cAMP-GEF?、SLC25A12、5-HTTLPR和Neurexin.这些基因往往与神经元增殖、生长、分化、凋亡及突触发生和递质传递密切相关。异位甲基化引起基因表达水平及下游信号传递改变，最终导致大脑内环境紊乱、神经元冲动传递受阻、神经网络对周围环境反应性障碍等一系列神经病理改变[13],从而导致某些相关的临床症状。
正常的认知和行为依赖于严格的神经稳态控制机制，不管是分子功能的缺失还是增加，对神经系统都是有害的。拷贝数变异、非编码RNAs和表观遗传学介导基因表达调控的变化都改变了基因量，可引起神经稳态的破环。因此，确定精神发育迟缓和神经精神障碍的共同分子途径有助于更好的了解神经网络和认知、语言、行为、社会交往、情感的关系。随着分子生物技术的发展，正常表观遗传机制的译解，与表观遗传相关的一些特异性DNA序列的阐明，对神经发育性疾病开展广泛的表观遗传学研究，可以为早期揭开神经发育性疾病的发病机制提供一种新的研究方法。
2.3表观遗传学与衰老
衰老是内、外因素共同作用的结果，是一种多基因的复合调控过程，衰老相关基因的表达调节衰老的进程。衰老过程中表观遗传修饰改变复杂，通常基因组脱氧甲基胞苷(dmC)的含量普遍减少，而在CpG岛dmC的含量增加[14].因此表现为细胞衰老时出现总基因组DNA甲基化水平下降和某些特异基因的高甲基化。人们认为表观遗传学调控可能在发育和衰老过程中起到重要作用，但这方面的证据一直很少，具体作用机制尚不清楚。
中科院遗传与发育生物学研究所韩敬东实验室通过生物化学、分子生物学、遗传学和系统生物学相结合的方法，发现组蛋白H3H27me2/3去甲基酶UTX-1/UTX对衰老发挥了重要的调控作用。在秀丽线虫中，该基因的杂合突变体及野生型的RNAi敲除后都能极大地延长线虫寿命，其抗逆性也大大加强。杂合突变或敲除以上基因后，机体内胰岛素样信号通路的一部分受体和激酶处于较高的抑制性标记H3H27me3修饰状态，从而引起表达量的降低，抑制了衰老信号的传递，最终导致控制寿命的重要转录因子DAF-16功能的增强，从而延缓了衰老[15].这种通过重新建立组蛋白修饰模式的作用方式揭示了细胞的重编程在抑制衰老过程中的重要作用，并提示其作用机制在哺乳动物细胞中同样存在。该研究首次报道了组蛋白修饰基因对衰老的调控作用，加深了对表观遗传功能的认识，并为新型抗衰老药物的研发提供了潜在的靶点。
另外，科学家们发现小鼠神经元中DNA甲基化减少有可能导致年龄相关的记忆衰退，发表在2012年7月1日《自然神经科学》上的一项新研究将DNA甲基化与脑退化联系到了一起[16].研究人员证实一种将甲基团添加到整个基因组胞嘧啶上的酶的水平与认知能力下降有关，其过表达可以恢复老龄小鼠在记忆任务中的表现。当前的研究是建立在其他研究证实脑细胞中甲基化作用的适当调控对记忆形成至关重要的基础上。从前的研究提出了DNA甲基化丧失与阿尔茨海默氏症之间的联系，表明如果研究人员能够修复甲基转移酶活性并治愈或延缓痴呆，将是开发药物治疗年龄相关性认知疾病的一个极好的模型。
3结语
由于表观遗传学决定基因在什么时间、什么位置表达，许多用DNA序列不能解释的现象，通过表观遗传研究将找到答案。近年来的研究已经表明，表观遗传在环境因素和遗传因素之间起着桥梁作用，并参与调控胚胎发育与疾病发生过程。但仍有许多问题有待人们去研究，如：环境因素是通过哪些信号通路引起表观遗传学改变的?不同的表观遗传调控类型是否对特定的.环境因素易感?孕期能否找到一些特异性的表观遗传预警标志?如何对环境因素引起的表观遗传改变进行有针对性的干预?随着表观遗传学研究的深入，必将为揭示人类生长发育及疾病的发生机制做出新贡献，也将为临床疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路和方法。
拓展：表观遗传学中的DNA可逆化学修饰
导言
细胞是生命体最基本的单位，其能组成头发、眼睛、心脏等各种各样的器官，并最终组成一个完整的生物个体。细胞核是细胞的“司令部”，而在细胞核中的“司令”们则是脱氧核糖核酸（DNA）。DNA由四种基本的单位腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（G）以及胞嘧啶（C）组成，其序列信息编码了生物个体及种群的整个生命周期，因此其必须在整个周期中保持高度稳定。另一方面，DNA需要编码多细胞生物中多种多样的细胞活动，使其具有不同的形态、发挥不同的功能。这一看起来矛盾的两个方面是由DNA的可逆化学修饰来调和的：DNA可以发生化学修饰，从而在不影响序列稳定性的基础上扩充其生物学功能。这种具有调控功能的修饰被称为表观遗传学修饰。
胞嘧啶的甲基化
多细胞生物中不同种类细胞的差异是由于其不一样的基因表达情况决定的，细胞中不同的基因表达情况可以由多种化学修饰调控。哺乳动物细胞中存在最广泛的修饰是5-甲基胞嘧啶（5mC），它在生物个体的发育与疾病发生过程中均发挥着重要的作用。5mC主要出现在胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸位点（CpG）上，哺乳动物基因组中大约60%～80%的CpG位点会出现5mC修饰。5mC的主要功能包括X染色体失活、抑制逆转座元件的活性以及基因表达调控。
胞嘧啶的可逆化学修饰
5mC在化学上是稳定的：甲基通过一个稳定的碳-碳共价键连接到胞嘧啶的5号位，因此具有很高的键能，若想要直接破坏这种结构不是那么容易。5mC在遗传学上也是稳定的：DNA甲基转移酶（DNMT3A、DNMT3B）能够直接将甲基连接到胞嘧啶上，DNA甲基转移酶1（DNMT1）也可以识别双链DNA中只有一条链含有5mC的位点并将其互补链进行甲基化修饰；这种甲基化维持的机制可以保证DNA复制过程中新合成的链上带有同样的表观遗传学修饰。
5mC的去甲基化
尽管5mC是很稳定的，其需要通过多种途径进行去修饰，从而发挥其在细胞分化与个体发育中的调控作用。如在胚胎发育过程中，5mC会发生剧烈的重编程。最重要的三个表观遗传学重编程过程发生在：
（1）受精卵的着床前发育过程；
（2）着床后胚胎发育过程；
（3）精、卵子前体细胞发育过程。
5mC可以通过以下两种方式去除：
（1）被动稀释甲基化：在一些情况下维持甲基化状态的酶是不工作的，因此在发生DNA复制后，新合成的链上不带有5mC修饰。随着细胞分裂的进行，这种胞嘧啶的共价修饰就逐渐被稀释了；
（2）主动去甲基化：TET家族蛋白可以将5mC氧化并生成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-醛基胞嘧啶（5fC）以及5-羧基胞嘧啶（5caC）。氧化后的5mC可以通过不同途径进行去修饰作用，一是通过细胞分裂过程中的DNA复制进行被动稀释去修饰，二是通过TDG酶介导的碱基切除修复（BER）通路将其主动的还原成一个普通的胞嘧啶碱基。
5mC的主动去甲基化过程发挥着重要作用，因此也受到了多层次的严格调控。
（1）TET酶接触到底物的难易程度是一种最直接的调控主动去甲基化过程的方式：细胞核中的DNA会被不同种类以及修饰状态的蛋白结合并包裹起来，因此被TET酶结合并识别的概率是不一样的。
（2）TET酶发挥氧化作用时本身也需要多种不同的辅助因子：如α-酮戊二酸以及二价铁离子，这些因素浓度的变化会影响TET酶的活力；此外，维生素C也能直接与TET酶的催化位点结合以及通过促进辅助因子二价铁的生成从而增强TET酶的活性。
（3）参与到主动去甲基化过程中的所有的酶本身的表达水平也可以受到上游机制的调控。
（4）一些辅助蛋白可以帮助参与主动去甲基化的蛋白到达基因组上的特定位点从而实现特异性的去甲基化。
主动去甲基化的功能
在人以及鼠的卵子受精后的很短时间内，受精卵会发生剧烈的表观遗传学重编程，其中包括父源以及母源的全基因组水平的DNA去甲基化。在这个过程中，来自母方的基因组主要通过被动稀释来完成去甲基化，而来自父方的基因组则会受到主动去甲基化与被动稀释去甲基化的双重影响。受精卵在这个过程能够擦除绝大部分来自父母的表观遗传学印记，并在后续的胚胎发育过程中重新建立新的表观遗传学印记。
由于神经细胞中存在很高含量的5hmC，因此主动去甲基化如何帮助神经细胞发挥正常功能是一个热点问题。TET1蛋白对于小鼠大脑的正常记忆与学习功能是必需的，TET1含量的变化能够影响神经细胞中的基因表达情况。此外，TET3也在小鼠的嗅觉神经细胞以及视觉神经细胞中发挥重要作用，其功能的异常会影响神经细胞中的5mC以及5hmC的含量，进而会影响基因的正常表达情况以及神经组织的发育。
异常的DNA去甲基化也会导致癌症。在小鼠模型中，TET2催化功能的缺失会影响造血干细胞的自我更新能力，从而导致恶性血癌的发生。TET1以及TET3的功能突变也与多种其他类型的癌症相关。因此，DNA主动去甲基化能否正常发挥功能，关系到5mC修饰以及细胞中的基因表达情况；这个过程如果出现异常，则可能导致包括癌症等疾病在内的细胞功能异常。
总结与展望
哺乳动物个体每个细胞中的基因组均包含完全一致的DNA序列信息，但是不同种类的组织中的细胞却能够具有完全不一样的基因表达情况从而发挥不同的功能。包括5mC在内的多种不同类型与层次的化学修饰能够在不影响DNA序列稳定性的基础上实现基因表达的差异化调控。
胞嘧啶的甲基化修饰状态能决定细胞的种类与命运，因此在胚胎与个体发育过程中每个不同的细胞需要逐渐获得不同的表观遗传学修饰状态。另一方面，受精卵需要擦除来自父母双方的表观遗传学信息，从而重新建立新的表观遗传学印记，DNA的主动去甲基化在这一表观遗传学重编程过程中发挥关键作用。细胞中的表观遗传学状态的异常可能会导致包括癌症在内的多种疾病。
通过加深对DNA化学修饰以及表观遗传学的认识，能够帮助人们理解包括癌症在内的疾病发生的深层次机理。通过针对这些细胞异常发生与发展的过程，可以开发特异性的阻断、逆转等针对性的治疗方式，从而最终促进人类健康事业发展。
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