- 相关推荐
白三烯受体拮抗剂及急性肺损伤中的炎性因子
毕业论文白3烯受体拮抗剂及急性肺损伤中的炎性因子
李沃 杜肖南 林耿彬 孙亮 鄢建勤
中南大学湘雅附属1医院
1,白3烯受体拮抗剂与其临床应用
白3烯受体拮抗剂是新1代非糖皮质激素类抗炎药物.如目前已上市的扎鲁司特临床主
要用于治疗哮喘.临床研究已证实白3烯拮抗剂具有支气管舒张作用 ,能减轻患者的哮喘症
状,减少急性发作次数 ,改善患者的肺功能[1] .据研究观察,扎鲁司特对减轻临床症状,
减少β-2受体激动剂用量 ,改善FEV1 等有明显疗效,尤适于轻2中度哮喘.对于变应原,
冷空气,阿司匹林和运动所引起的哮喘 ,治疗效果优于其他药物[2].
由于扎鲁司特的作用机制是通过拮抗构成过敏性慢反应物质(SRSA) 的成分白3烯D4
和E4 的受体从而产生抗炎作用,其在哮喘以外疾病中的应用价值亦越来越受重视.ZHANG
等在对局灶性脑缺血大鼠模型研究中发现其减少脑血管白蛋白渗出,减轻脑水肿,轻度改善
神经症状并能显著减少脑梗死体积和神经元缺失,呈钟型量效关系 ,以 0.01-0.3 mg/kg作用
最明显[3].谷旭红等在58例肺心病人的随机对照实验中发现扎鲁斯特治疗组治疗后其血流动
力学,血氧饱和度均显著优于1般治疗组,并且超声心动图发现扎鲁斯特有逆转右心室肥厚
的作用[4].
在炎性因子方面,扎鲁司特不仅能降低急性哮喘动物肺组织中IL-5,IL-13 及血管细胞
黏附分子(VCAM21)浓度 ,还能降低血清和肺泡灌洗液中IL25水平[5]及交联葡聚糖刺激后大
鼠气道内皮素1 ( ET21)和干扰素γ( IFN2γ)水平[6] ;并且能抑制哮喘患者外周血单个核细
胞IL-5 mRNA表达 ,减少Cys-LT分泌[7],治疗8周后 ,血清IL-10 明显升高 ,且其升高与
ECP下降显著相关 ,提示其疗效可能与提高体内IL-10水平有关[8].
在改善肺功能方面,其不仅能显著改善哮喘患者的肺功能 , 还能降低由运动,过敏原
等诱发的BHR ,进1步证实其有抑制气道炎症之功效.该药能抑制哮喘患者吸入尘螨的速发
型和迟发型反应 ,降低BHR ,抑制气道对干冷空气,组胺和猫变应原的高反应性[9 ,10] ;
还能使阿司匹林不耐受性哮喘患者症状改善 ,肺功能提高 ,生活质量明显改善[11].同时
该药对呼出气体1氧化氮浓度亦可有降低作用[12].
2,体外循环相关肺损伤
ARDS是由多种致病因数启动 ,各种炎症细胞和细胞因子参与并相互作用以促进病程发
展 ,最终导致以肺为主要靶器官伴有多脏器损伤的炎症性疾病.白3烯是1组具有多种作用
的生物活性物 ,参与炎症和变态反应.白3烯可由启动的中性粒细胞大量产生 ,可直接破
坏血管的完整性,并有强大的中性粒细胞,单核细胞和巨噬细胞趋化集中作用[13].炎症细
胞中多核白细胞(PMN)是参与机体反应的主要细胞[14]. PMN在肺微血管内的聚集,继之与
血管内皮细胞粘附,释放炎症介质(包括白3烯)损伤肺泡毛细血管膜,导致通透性肺水肿,
是导致急性肺损伤的重要因素.
1.1 CPB肺损伤的炎症因子释放
CPB时当血液与异物表面直接接触,术中应用鱼精蛋白,血管内皮细胞损伤等因素可启动
补体系统,前炎症细胞因子和血小板[15,16] .在多种炎症介质的作用下白细胞被启动 ,
其表面黏附分子CD11b /CD18表达上调 ,使白细胞易于黏附于肺血管内皮细胞并穿越内皮屏
障进入肺间质发生"呼吸爆发" , 释放基质金属蛋白酶(MMP) ,弹力蛋白酶,髓过氧化物
酶和活性氧簇 ,引起微血管漏和血管收缩 ,导致肺组织损伤.
中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月
1.2 肺缺血再灌注损伤
CPB期间 ,腔静脉阻断后肺血流减少 ,低温血液只能通过分布不均的支气管动脉和侧支
血管进入肺脏 ,导致肺部温度降低不够而相对于其他器官处于"高温"状态 ,使其代谢旺
盛,氧耗量大而容易发生缺血性损害.缺血缺氧易致肺血管内皮细胞及其线粒体肿胀 ,加之
再灌注时大量氧自由基产生,钙超载和能量代谢障碍等因素 ,而导致严重的缺血再灌注损伤.
肺内集聚的白细胞释放大量氧自由基 ,破坏周围肺组织和肺泡Ⅱ型上皮细胞 ,导致肺表面
活性物质生成减少 ,产生肺不张 ,加重肺部并发症[17] .
1.3 其他因素
病人术前准备不充分如贫血未纠正,呼吸道感染未完全控制,心力衰竭(心衰) ,高血压
控制不理想;手术医生术中操作不当或与灌注师配合不佳;术后呼吸机功能参数调整及使用时
限掌握不当 ,酸碱平衡紊乱未及时纠正等等.所有这些因素均可诱发和加剧炎症反应和再灌
注损伤对肺的损害.另外 ,大手术后出现肺功能受损 ,很可能还与全麻有关.CT扫描发现
全麻在几乎所有病人中都可引起肺不张.但CPB 可能通过系统炎症反应综合征( SIRS)引起更
多的肺损伤 ,与其它手术相比术后呼吸功能的恢复延迟[18].
3,急性肺损伤相关炎性因素
Ⅰ,白3烯B4
白3烯B4 同花生4烯酸的其他代谢产物,如PGs,LTA 4等,以其产生快,显效快,转化消
除快,微血管快速消除的特点[19,20]而被认为在急性炎症中作用较大,是1急性炎症介质.
在炎症反应中,LTB4对白细胞,尤其是中性粒细胞有强烈的趋化性,可以使白细胞向炎症部位
聚集,LTB4还可以启动白细胞,使其产生超氧产物,发生脱颗粒,释放其他炎症因子,如:协
同参与IL-1β的产生[21],可以刺激多形核白细胞合成分泌IL-8[22],同时可以使毛细血管
后静脉通透性升高.
Ⅱ,1氧化氮
NO是某些急性肺损伤的1个损伤因素.急性肺损伤时NO产生增多[23],过多的NO可能
损伤了肺组织细胞.目前研究认为,NO损伤肺组织细胞的机理主要有以下两个方面.
(1)NO的直接细胞毒作用:NO与1些酶的活性中心铁,钻,锰,铜等离子有很高的亲和
力,与之结合后使酶失去活性,从而抑制3羧酸循环,线粒体呼吸链电子传递及DNA合成,
使细胞死亡.有实验证明巨噬细胞通过抑制含铁酶,抑制线粒体呼吸,抑制DNA合成,杀伤
细菌和肿瘤细胞,而这些作用均可被NOS抑制剂减轻[24].
(2)NO与自由基的相互作用:自由基是机体生命活动中的1种必然产物,但在病理状态下,
机体产生和清除自由基的平衡被破坏,使自由基生成过多,则可引发脂质过氧化,造成组织
损伤.在许多肺损伤中,自由基都起重要作用.NO与O2-有极高的亲和力,2者结合后生成过
氧化亚硝基可能参与肺损伤.用白细胞毒素致离体肺损伤,肺通透性增高,灌流液中NO'1含
量也同时增加,在灌流液中加入左旋精氨酸类似物,SOD或氧合血红蛋白均有保护作用,表
明减少NO或减少O2-都可减轻肺损伤,推测ONOO-参与了损伤[25].
(3) NO可以抑制心肌的收缩功能,抑制淋巴细胞增殖,诱导巨噬细胞凋亡.
(4)从以往的研究也显示NO很可能对肺泡壁本身损伤不明显,主要损伤毛细血管,使毛细
血管通透性增加,液体外漏而积聚于肺泡间质.由于肺泡上皮不受损伤,结构完整,屏障作
用正常,致使在间质内渗出的组织液不易到肺泡腔内.另外,由于肺泡上皮细胞功能正常,
即使有少量液体,也可以及时再吸收,保持肺泡液体的动态平衡.
(5)诱导型1氧化氮合酶衍生的1氧化氮部分的参与了增加肺通透性,减少氧合的作用
[26.27]
以往研究认为适量NO在某些急性肺损伤中也是1个保护因子.
(1)NO是体内重要的舒血管物质,肌体通过内源性NO舒张血管平滑肌,调节血压和血流.
(2)NO能舒张气道平滑肌,抑制NO的产生则使气道收缩[28].
(3)NO在宿主防御中起重要作用,NO及其他炎症介质可以杀伤细菌及肿瘤细胞[29]
(4)NO可抑制白细胞对血管内皮细胞的黏附,抑制血小板聚集.
(5) NO对NADPH氧化酶具有抑制作用,可以减少氧自由基产生,具有抗氧化作用.
(6)适量的iNOS可以抑制TNF- a的释放,促进IL-10的表达.而后者是内源性的抗炎因子,
对LPS诱导的TNF- a的释放有明显的抑制作用,而用iNOS抑制剂SMT则抑制抗炎介质的释放,
加重ALI的病情.
(7) iNOS , NO与急性肺损伤肺泡细胞凋亡的影响:以前的研究显示NO是重要的凋亡调
节因子,用iNOS抑制剂1400w干预脓毒症大鼠,发现用1400w预处理明显加强脂多糖诱导的肺
泡上皮细胞的凋亡,并且增加caspase-3 , caspase-7的活性,iNOS的抗凋亡作用通过比较纯
合子iNOS基因敲除鼠与野生大鼠肺泡上皮细胞在脂多糖诱导下的凋亡得到进1步验证.因此
推测iNOS衍生的NO在保护细胞免受细胞凋亡方面有重要作用[30]
Ⅲ,致炎白介素
IL- 1 IL- 1是由巨噬细胞产生的炎性细胞因子 ,分为IL - 1α , IL - 1β和IL - 1 ra.IL
- 1β又名淋巴细胞活化因子,前炎性反应细胞因子.在炎性反应的发生发展过程中 , IL - 1
β发挥着重要作用.TNF - α是始动因素 , IL - 1β则起到协同作用[ 31 - 32 ] .IL - 1β可
刺激内皮细胞表达IL - 8 和白细胞黏附因子 , IL - 8可促进中性粒细胞的跨膜游出[33 ] .IL
- 1可启动血管内皮细胞 ,增加血管通透性 ,增加炎性介质的释放 ,诱生或上调血管内皮细
胞.表达黏附因子 ,吸引PMN聚集.有研究发现[34 ]气管内给予重组IL - l及富含IL - l的肉芽
组织匀浆可明显增加支气管肺泡灌洗液中PMN的数量; IL - lra可显著减少IL - l气管内滴入引
起的灌洗液PMN增加,减轻血浆白蛋白在肺内的漏出和肺水肿形成.Johnston[ 35 ]研究发现
气管内滴入IL - 1后4 h ,肺支气管肺泡灌洗液中PMN数目和超氧阴离子含量显著增加.
IL- 6 IL- 6又名B细胞刺激因子 ,具有广泛生物活性和免疫调节作用.IL - 6主要由T细
胞 ,内皮细胞 ,单核细胞产生 ,介导了SIRS时肺损伤的急性期反应.当创伤,休克,感染,
手术等刺激因素作用于机体时 , IL - 6可异常增高 ,异常增高的IL - 6可启动补体及C反应蛋
白的表达 ,产生细胞损害 ,同时可诱导产生黏附因子 ,还可启动星形胶质细胞,血管内皮
细胞 ,引起淋巴细胞活化 ,进1步导致炎性反应的加剧.研究表明 , IL - 6 作为炎性细胞
分化的主要调节因子 ,促进启动的巨噬细胞分化和浸润 ,还可以上调黏附分子和其他细胞
因子的表达 ,从而加强炎性反应[ 36] .在严重疾病时 , IL - 6水平增高与死亡率的增加有
关.Wans[ 37]研究认为IL - 6可以反应ECC术后炎性反应的程度.
IL- 8 IL - 8为中性粒细胞的游走因子,可从对肺泡巨噬细胞及低氧或高浓度氧反应时的
各种细胞中释放.IL-8以外的中性粒细胞游走因子虽还有ENA 78(抗可溶性抗原78),但在
ALI/ARDS时IL-8可作为独立的中性粒细胞粘附因子.IL-8的生物学作用是趋化并启动PMN,
促进PMN的溶酶体活性和吞噬作用,且其生物学活性稳定,对PMN有较高的选择性.在炎症
期间,适度释放的IL-8通过诱导和启动PMN,有助于对病原微生物的杀伤效应,并可能有保
护内皮细胞免受PMN损害的作用[38].然而,IL-8快速,大量产生或持续释放,可造成肺损害.
其他学者的研究表明:在动物模型中,IL-8的表达高峰是在炎症反应的高峰期,且与相应时期
BAL液中中性粒细胞的数目明显相关[39].继发于呼吸窘迫综合征的慢性肺疾病婴儿肺抽吸物
中,IL-8浓度与中性粒细胞趋化活性具有显著相关性[40];另1方面,给予抗IL-8抗体可减轻肺
损伤[40.41].有研究发现[42],IL-8参与了高氧肺损伤,合并感染时,肺损伤加重,而且高氧
抑制AM活性氧释放,增加了感染的易感性.
Ⅳ,抗炎白介素
IL-10 IL-10是1个有力的抗炎因子,IL-10抑制单核巨噬细胞,中性粒细胞,嗜酸细胞
产生TNF-a,IL-1a,IL-1β,IL-6.IL-10也抑制单核巨噬细胞产生趋化因子如IL-8,巨噬细胞
炎性蛋白MIP-2,MIP-1a,以抑制中性粒细胞及巨噬细胞的趋化性.IL-10抑制活化的单核细
胞,粒细胞产生粒细胞单核细胞集落刺激因子(GM-CSF),粒细胞集落刺激因子(G-CSF),
此限制中性粒细胞产生.IL-10还抑制巨噬细胞产生氧自由基,氮氧化物,金属蛋白酶,增
加金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)的产生.与此同时,IL-10促进单核细胞,中性粒细胞产
生IL-1a,促进单核细胞产生sTNFR[43 ,44].IL-10对多种炎症介质的强有力的下调作用及对
某些抗炎介质的上调作用,可抑制ALI时的过度炎症反应,以维持SIR/CAR的平衡.
在1些实验研究中,注射外源性IL -10可以减少肺组织的再灌注损伤 , 其保护作用可能
是通过减少肺泡巨噬细胞合成TN F的结果[45].Mulligan等[46]报导,在IgG诱导的ALI模型中,
气道内滴注IL-10组与未治疗组相比,毛细血管通透性指数,肺出血指数,肺中的MPO水平,
支气管肺泡灌洗液的中性粒细胞及单核细胞计数,TNF-α含量,肺血管表达ICAM-1均明显下
降.另外,Shanley等[47]发现,IgG免疫复合物诱导ALI模型后伴有肺组织IL-10mRNA及蛋白
水平升高,而以IL-10抗体阻断内源性IL-10则明显加重肺损伤并伴有TNF-α升高,证实内源性
IL-10在此动物模型中具有保护作用.
另外还有IL-4,IL-13等.IL-4的主要功能是抑制TNF-α诱导的PMA活化B细胞的增殖,另
外其抗炎作用还与LPS介导的炎性细胞因子产生有关[48].而IL-13是通过阻止IL-1,TNF等诱
导的内皮细胞等活化及相应的炎症细胞浸润,限制组织损害[48].然而其在急性肺损伤的方
面研究得还不够深入.
4,展望
在急性肺损伤中,其细胞因子网络10分复杂.从某些因子始动,某些因子继而活化,放
大,某些因子产生效应以及作用于靶细胞产生细胞的改变等等,是1个网络的过程.有些因
子可以促进炎症的发展,而另外1些可以抑制炎症的发展,甚至某些因子本身具有促进和抑
制的双重作用.任何对因子或者网络中的某1环产生影响的药物或方法均可能对ARDS的严重
程度及预后产生影响.白3烯作为其中之1,对使用白3烯拮抗剂治疗效果进行评价,有望
给急性肺损伤的治疗提供1个新的参考.
【白三烯受体拮抗剂及急性肺损伤中的炎性因子】相关文章：
高氧对肺损伤患儿的影响研究05-01
中西医结合治疗急性胰腺炎05-30
有关大豆抗营养因子及钝化的分析11-23
论刑法解释中的利益相关性06-04
谈网络新闻专题策划中的原创性08-21
浅议情感因素在舞蹈表演中的重要性04-11
平面广告设计中的科学性和艺术性分析论文05-01
浅谈重要性概念在审计中的运用04-22