线粒体功能异常引起的疾病研究进展

时间：2023-03-29 02:11:57 医学毕业论文我要投稿

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线粒体功能异常引起的疾病研究进展

　【摘要】 线粒体在能量代谢、自由基产生、衰老、细胞凋亡中起重要作用。线粒体的基因突变，呼吸链缺陷，线粒体膜的改变等因素均会影响整个细胞的正常功能，从而导致病变。许多研究表明，线粒体功能异常与帕金森氏症，阿尔兹海默病，糖尿病，肿瘤，等疾病的发生发展过程密切相关，既是疾病病因之一，亦是疾病发病的早期征兆。本文就有关线粒体功能异常所引起的疾病的研究进展作一综述。

线粒体功能异常引起的疾病研究进展

　【关键词】 线粒体;功能异常;帕金森氏症;阿尔茨海默病;线粒体糖尿病;肿瘤

　　Abstract：Mitochondria play an important role in energy metabolism， free radical production， aging and cell apoptosis. Mitochondrial mutations， respiratory chain defect and the mitochondrial membrane changes may affect the normal functions of the whole cell， leading to diseases. Many studies indicate that， mitochondrial dysfunction is closely related to the cause and development process of diseases， such as Parkinsonk’s disease， Alzheimer’s disease， maternally inherited diabetes and cancer， and it is also the early signs of the diseases. This study overviews the researches about the diseases caused by the mitochondrial dysfunction.

　　Key words： mitochondria; dysfunction; Parkinson’s disease; Alzheimer’s disease; maternally inherited diabetes; cancer

　　?1 引言

　　1.1 线粒体的功能

　　线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化，合成ATP，为细胞生命活动提供能量。线粒体是糖类、脂肪和氨基酸等物质最终氧化释能的场所。糖类和脂肪等营养物质在细胞质中经过降解作用产生丙酮酸和脂肪酸，这些物质进入线粒体基质中，再经过一系列分解代谢形成乙酰辅酶A，即可进一步参加三羧酸循环。三羧酸循环中脱下的氢，经线粒体内膜上的电子传递链(呼吸链)，最终传递给氧，生成水。在此过程中释放的能量，通过ADP的磷酸化，生成高能化合物ATP，供机体各种活动的需要。

　　此外，线粒体在细胞凋亡的过程中也起着枢纽作用。主要途径是通过线粒体膜通透性改变，导致细胞色素C 、调亡诱导因子(AIF)、多种降解酶前体的释放和膜电位下降、活性氧产生及线粒体基质肿胀，最终导致细胞裂解。线粒体跨膜电位DYmt的下降，被认为是细胞凋亡级联反应过程中最早发生的事件。

　　1.2 线粒体功能异常

　　线粒体功能异常多指由于线粒体膜受到破坏、呼吸链受到抑制、酶活性降低、线粒体DNA(mtDNA)的损伤等引起的能量代谢障碍，进而导致一系列相互作用的损伤过程。

　　2 线粒体功能异常引起的疾病研究进展

　　线粒体与人的疾病、衰老和细胞凋亡有关。线粒体异常会影响整个细胞的正常功能，从而导致病变。许多研究表明，帕金森氏症，阿尔兹海默病，糖尿病，肿瘤，等疾病的发生发展均与线粒体功能的异常有关。

　　2.1 线粒体与帕金森氏症(Parkinson’s disease， PD)

　　帕金森病是一种慢性神经系统退行性疾病，是由中脑黑质致密部多巴胺神经元选择性变性死亡、纹状体多巴胺减少所致，其发病机制目前并不很清楚。在提出的各种假说中，人们越来越重视线粒体功能异常在帕金森病发病中的作用[2,3]。

　　线粒体呼吸链是体内氧自由基产生的主要部位，呼吸链中任何部位受到抑制都会使自由基产生增多。PD患者黑质中线粒体酶复合体Ⅰ缺陷会导致自由基产生增多，ATP合成减少。能量的减少会造成细胞内外离子失衡，膜电位下降，导致一些电压依赖的Ca2+通道的持续开放，造成Ca2+急剧内流，细胞内Ca2+增多，耗竭细胞内ATP，同时通过活化蛋白酶、脂肪酶、核酸内切酶，介导了兴奋毒性的细胞损伤，造成神经元死亡。

　　近年来还发现，线粒体控制核的程序化死亡(apoptosis)，体外试验表明低浓度的MPP+对酶复合体Ⅰ的抑制可以造成培养的多巴胺能神经元的程序化死亡，而高浓度主要引起细胞的坏死。Mochizuki等发现PD患者黑质致密带多巴胺能神经元呈现程序化死亡，这些结果提示，在PD多巴胺能神经元死亡的早期，可能存在由酶复合体Ⅰ抑制引起的程序化死亡，以后随着生化缺陷的加剧，而出现由程序化死亡向坏死的转变。表明在PD早期如能改善线粒体功能，阻止程序化死亡加剧，将有助于保护残存的神经元，阻止疾病进程。

　　2.2 线粒体与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease ，AD)

　　阿尔茨海默病(AD)作为老年性痴呆的一种重要类型，是中枢神经系统的一种渐进性退行性疾病。目前，AD的病因研究较多，其中线粒体因在能量代谢、自由基产生、衰老和神经退行性变等方面的特殊作用而倍受关注。

　　线粒体功能异常可导致一系列相互作用的损伤过程：能量代谢障碍以及基于钙稳态破坏和活性氧产生为基础的神经元兴奋性毒性。许多证据表明，线粒体能量代谢障碍在AD的发生中占有重要地位。正电子断层扫描( Positron emission tomography， PET) 检查显示AD患者脑组织氧化，并且能量代谢受损，表现为脑部葡萄糖利用减少，脑脊液中乳酸含量增高，而琥珀酸、延胡索酸、谷氨酰胺含量降低，这些表明AD患者脑线粒体氧化代谢过程受损。神经元能量代谢障碍和兴奋性毒性作用可升高细胞内Ca2 +水平，导致活性氧等自由基的产生。由于AD患者脑部神经元中线粒体DNA氧化程度为正常水平的3倍，说明引起氧化损伤的自由基可能主要来源于线粒体。

　　线粒体损伤及功能改变在细胞凋亡中发挥重要作用：线粒体呼吸功能的降低、氧化磷酸化-电子传递偶联受损、膜电位降低等线粒体功能的改变(其变化早于核固缩和细胞膜完整性的破坏)，最终导致AD患者的神经细胞凋亡。

　　2.3 线粒体与线粒体糖尿病(Maternally inherited diabetes)

　　线粒体基因突变糖尿病是糖尿病单基因致病类型。在最新的糖尿病分型中把其列为特殊类型糖尿病，属于β细胞遗传缺陷疾病。

　　线粒体糖尿病人mtDNA基因的3243位点处鸟嘌呤取代了腺嘌呤，有研究认为该突变引起mtDNA转录和翻译的异常，致使mtDNA氧化磷酸化(OXPHOS)过程受损，无法产生足够的ATP，从而使β细胞胰岛素分泌受到抑制。同时，自由基产生过多，使线粒体功能进一步受损，严重时β细胞可死亡。骨骼肌同样也存在OXPHOS障碍，外周葡萄糖摄取减少，肌肉的糖酵解增加，从而促进乳酸循环，肝糖异生亢进，致血糖增高。

　　2.4 线粒体与肿瘤(Cancer)

　　肿瘤的发生、发展是一个复杂的过程，与癌基因激活、抑癌基因失活、细胞调亡异常以及D N A 损伤修复功能异常密切相关。近年来，随着对线粒体研究的深入，线粒体在肿瘤发生、发展中的作用，日益受到人们的关注。

　　线粒体细胞膜异常在肿瘤发展中起重要作用。线粒体外膜含有丰富的苯二氮类受体(PBR)与通透性转换通道复合物(PTPC)，它们均参与细胞调亡的调控。在肿瘤细胞中，PBR的表达上调，可明显增加线粒体膜流动性、线粒体脂代谢及D N A 合成，增加细胞分裂所需能量，使肿瘤细胞增殖。PTPC的组成发生改变，导致PTPC蛋白的过表达，这有助于肿瘤对调亡的耐受。

　　此外，线粒体呼吸链缺陷也与肿瘤的发生、发展关系密切。70多年前，Warburg最早提出线粒体呼吸链的缺陷可导致细胞去分化，并因此发生致瘤性转化。大部分正常细胞生成ATP的主要方式是氧化磷酸化，而肿瘤细胞主要通过糖酵解途径，许多肿瘤细胞线粒体内膜的ATP酶复合体Β亚基表达显著下降。任何降低线粒体氧化磷酸化功能的事件，均可促进氧化组织中发生转化的细胞或肿瘤细胞的增殖，呼吸酶复合体大量减少与肿瘤细胞快速增长和侵袭性增加密切相关。可见线粒体生物氧化功能的改变是细胞发生致癌性转化的机制之一。

　　?3 展望

　　综上所述，线粒体可以通过多种机制参与阿尔茨海默病，帕金森氏症，肿瘤，线粒体糖尿病等疾病的发生发展。目前这些病症的发病机理并不十分清楚，研究线粒体功能异常与神经退行性疾病以及肿瘤之间的关系，不仅可以使我们更好地了解其发病机制，还为这些疾病的治疗提供了新的线索和思路，具有广阔的前景：①线粒体呼吸链中酶复合体的缺陷主要是由于mtDNA突变造成的，因此将神经退行性疾病在mtDNA上的定位，探究突变DNA是如何得以保持并占优势的，可以更合理的解释神经退行性疾病的发病机理，达到早期诊断疾病的目的;②在肿瘤的治疗中，传统化疗药通过细胞内信号传导途径间接作用于线粒体，容易形成耐药。开发直接作用于线粒体的化疗药和从线粒体角度逆转耐药，有望为肿瘤化疗开辟更广的途径;③线粒体蛋白组学在疾病中的应用还不是十分广泛，但是它的研究是值得期待的，完善人类线粒体蛋白组数据库，以便将来与病变组织线粒体蛋白质表达谱进行比对，从而确定有意义的线粒体蛋白功能，这将会成为开发药物和探索疾病诊断的强大工具。因此，研究线粒体与疾病的相关性意义重大，值得我们进一步探索。

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