恩替卡韦治疗拉米夫定失效慢性乙肝患者研究
摘要：目的 展开对恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心随机双盲对照临床研究。方法 将随机选取该院住院部自2011年1月―2014年12月期间收治的80例慢性乙型肝炎患者纳入临床研究，随机分为对照组，观察组。对照组以安慰剂干预，观察组以恩替卡韦干预，就临床效果进行对比。 结果 治疗前两组乙肝病毒基因检出值对比差异无统计学意义(P>0.05);接受治疗2、4、8周，观察组乙肝病毒基因检出值均明显低于对照组，对比差异有统计学意义(P<0.05)。接受8周治疗后，观察组乙肝病毒基因检出转阴率为75.00%(30/40)，明显高于对照组7.50%(3/40)，对比差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者不良事件对比差异无统计学意义(p>0.05)。 结论 针对拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎患者，应用恩替卡韦替代治疗效果确切，对降低乙肝病毒基因水平，提高乙肝病毒基因转阴率方面效果确切，且用药安全，值得推广。
关键词：慢性乙型肝炎;失效;恩替卡韦;疗效;拉米夫定
对临床确诊为慢性乙型肝炎的患者，临床推荐使用拉米夫定药物治疗[1-2]，但长期应用本药物可能导致乙肝病毒发生变异，耐药性较高，后期可能发生失效问题[3]。为了弥补该缺陷，对拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎患者进行积极干预，研究人员展开了大量的动物模型与体外细胞实验[4-5]，均证实了恩替卡韦对此类患者确切的治疗效果。为进一步展开对恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心随机双盲对照临床研究，研究中将随机选取自2011年1月―2014年12月期间，该院住院部收治的80例慢性乙型肝炎患者纳入临床研究中，随机分组展开多中心随机双盲对照研究，现报道如下。
一、资料与方法
1.1 一般资料
将随机选取自2011年1月―2014年12月期间，该院住院部收治的80例慢性乙型肝炎患者纳入临床研究中。病例纳入标准为：①有慢性乙型肝炎感染病史;②乙肝表面抗原阳性时间在6个月以上;③有经拉米夫定治疗失效的书面证明;④对该次临床研究内容知情同意，签署知情同意书。病例排除标准为：①同时合并甲型肝炎、丙型肝炎、以及其他类型肝脏疾病;②近6个月内有胰腺炎病史;③妊娠期、哺乳期妇女。80例患者通过数字随机表方法分组，40例患者纳入对照组，另40例患者纳入观察组。对照组方面，男性患者29例，女性患者11例，年龄在30～50周岁内，平均为(36.1±1.5)岁;观察组方面，男性患者31例，女性患者9例，年龄在30～50周岁内，平均为(36.5±2.1)岁。对比两组患者一般资料，差异无统计学意义，P>0.05，有可比性。
1.2 方法
1.2.1 对照组 对照组患者给予安慰剂干预。具体干预方法为：给予与观察组用药外形一致的安慰剂干预，用药剂量，用药时间均与对照组一致。
1.2.2 观察组 观察组患者给予恩替卡韦干预。具体干预方法为：恩替卡韦(生产批号：100905～140518)，0.5 mg，给药剂量1.0 mg/次，给药方式口服，给药频率1次/d，给药时间8周。
1.3 观察指标
对两组患者在接受治疗前，接受治疗的2、4、8周阶段，乙肝病毒基因检出值进行观察，分析8周治疗结束后，两组患者乙肝病毒基因检出转阴率以及不良事件发生率差异。乙肝病毒基因检出值应用PCR聚合酶链反应定量法进行检测。乙肝病毒基因检出转阴率判定标准为：<400拷贝/mL。
1.4 统计方法
用SPSS 17.0统计软件对相关研究数据进行处理分析，计量资料用(x±s)表示，组间比较用t方法检验，计数资料用(n，%)表示，组间比较用χ2检验，在P<0.05时为差异具有统计学意义。
二、结果
2.1 乙肝病毒基因检出值对比
在接受治疗前，两组患者的乙肝病毒基因检出值对比差异无统计学意义(P>0.05);在接受治疗的2、4、8周阶段，观察组患者乙肝病毒基因检出值均明显低于对照组，对比差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2 乙肝病毒基因检出转阴率对比
接受8周治疗后，观察组患者乙肝病毒基因检出转阴率为75.00%(30/40)，明显高于对照组7.50%(3/40)，对比差异有统计学意义(χ2=35.1564，P<0.05)。
2.3 不良事件对比
在接受为期8周治疗过程中，对照组3例患者出现不良反应，2例为ALT升高，1例为上呼吸道感染，观察组2例患者出现不良反应，1例为ALT升高，1例为上呼吸道感染。两组患者不良事件对比差异无统计学意义(χ2=3.0146，P>0.05)。
三、讨论
在临床有关慢性乙型肝炎患者的治疗中，多推荐通过核苷类似物治疗，首选用药方案为拉米夫定。但由于拉米夫定长时间维持给药下容易产生耐药性，进而远期疗效不够理想，有关研究中也显示，有一定比例的慢性乙型肝炎患者在长期维持拉米夫定干预后出现失效问题，对后期病情控制有不良影响[6]。为了应对该问题，相关研究中指出可尝试将鸟嘌呤核苷类似物作用于对经拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎患者，以恩替卡韦为推荐用药，发挥其对乙型肝炎病毒复制的抑制价值，使其能够作用于已经产生YMDD4个氨基酸变异的耐药病毒，从而达到发挥治疗效果的目的。
研究数据显示，在接受治疗的2、4、8周阶段，观察组患者乙肝病毒基因检出值分别为(5.1±0.2)、(4.0±0.5)、(3.8±0.2)log10拷贝/mL，均明显低于对照组，对比差异有统计学意义(P<0.05)。该数据结果与阎丽等人[6]在《恩替卡韦联合阿德福韦酯对既往核苷类似物治疗失败的慢性乙肝患者疗效分析》一文中所取得的研究结论基本一致。说明：在接受恩替卡韦治疗后，患者血液内病毒载量有非常明显的下降趋势，同时，观察组患者乙肝病毒基因检出转阴率明显高于对照组，对比差异有统计学意义，P<0.05。其作用机制主要包括以下几个方面：①恩替卡韦给药后可促进乙肝病毒多聚酶的启动[7-8];②恩替卡韦用药能够形成前基因组mrna逆转录负链;③恩替卡韦干预下能够促进乙肝病毒基因正链的合成，发挥对cdna的抑制价值。与此同时，研究中数据还显示，两组患者不良事件对比差异无统计学意义(p>0.05)。说明与拉米夫定相类似的`，在以恩替卡韦作为给药方案下，出现不良反应的病例少，用药安全性高。