抗高血压药物的重新评价和选用
近45年来抗高血压药的研究和临床应用取得惊人的发展。记得笔者自1956年开始工作时，抗高血压药(降压药)园地可以说是一片空白，每天眼睁睁地看着一些高血压病人血压不断升高，发生脑出血、肾衰竭、心力衰竭、高血压危象而死亡，医护人员感到十分痛苦，但无能为力。自1957年噻嗪类利尿剂用于降压后，1960年之后β受体阻滞剂也用于降压治疗，20世纪70年代、80年代钙离子通道阻滞剂(CCBs)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和α受体阻滞剂相继问世并用于抗高血压治疗，到20世纪90年代血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)被开发。如今抗高血压药园地可以说是百花齐放，抗高血压药品种有六七种之多，不同的制剂有几百种。Gavras曾说过“50年代前我们苦于没有一种有效的降压药，当前我们又苦于不知如何从众多的降压药中选择最适宜的药物”。事实确实是这样。临床医生面对大量的抗高血压药临床试验结果，令人眼花缭乱的药物宣传广告，如何选择最适宜的降压药，是一个颇费思考的问题。
近30年来，有关抗高血压药的随机临床试验结果不断公布，其中多数试验是某种降压药与安慰剂对比，也有一些试验是降压药之间疗效对比，其中规模最大的是美国2002年12月公布的ALLHAT，该试验观察高血压病例数达40 000人，观察时间达5年之久[1]。在ALLHAT基础上，2003年美国发表了JNC7(高血压预防、查测、评估和治疗联合委员会第7次报告)，同年欧洲高血压学会发表了治疗指南，2004年2月国际高血压学会(WHO/ISH)公布了治疗指南的修订。本文综合新近有关文献对降压药的评价和使用作扼要的介绍。
1 降压药使用的原则
1.1 降压药应用指征 欧洲治疗指南和WHO/ISH根据血压水平，有无心血管危险因子、靶器官损害等，将高血压患者分为低、中、高和极高度危险，然后根据不同分级决定是否采用药物治疗及如何采用药物治疗。WHO/ISH关于高血压危险度的分层已被我国教科书采纳，在此不再重复。这种分类方法全面、细致，比较合理，但缺点是比较繁琐，操作起来有些困难，特别在门诊。JNC7不注重总心血管危险的计算和量化，但在强治疗指征(compelling indication)中也有所体现。JNC7规定收缩压120～139 mm Hg，舒张压80～89 mm Hg为前高血压或高血压前期，属于此期的“患者”应调整生活方式(如减轻体重、参加体力活动、限制饮酒和钠盐摄入等)，促进健康，预防心血管病的发生。高于高血压前期高限的患者，除调整生活方式外，应考虑采用降压药。对于合并糖尿病、肾功能不全或心力衰竭者，降压药应用指征更应放宽[2]。不论欧洲治疗指南或是JNC7对降压药的应用指征均不限定于血压≥140/90 mm Hg。
1.2 降压目标水平 1998年以前，人们普遍认为降压治疗存在J曲线现象，即舒张压85～90 mm Hg时病死率最低，当舒张压<85 mm Hg时病死率又呈上升趋势。HOT(1998年)显示，血压降至138/83 mm Hg时能最大限度降低心血管事件的发生率，舒张压降至83 mm Hg以下同样安全。目前认为降压治疗的目标血压为<140/90 mm Hg，合并糖尿病、肾功能不全者应<130/80 mm Hg。单纯收缩期高血压收缩压降至140 mm Hg非常困难，但至少应<160 mm Hg，保持舒张压不<75 mm Hg，以保证冠脉灌注。
1.3 降压药使用的步骤和方法 一般都主张选用一种降压药，如无效再加用第2种或第3种药物，如果治疗开始患者血压高于目标血压20/10 mm Hg，也可以采用两种降压药合用。使用一种降压药用至过大剂量是不适宜的，因为这可能增加药物的不良反应使患者不易耐受。由一种降压药换用另一种降压药的做法也是不推荐的，除非药物完全无效或出现严重的不良反应。多项临床试验表明，2/3以上的患者必须采用两种药物或多种药物并用才能达到目标血压。
2 降压药的评价和选用
2.1 噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂用于降压治疗已有40余年的历史，一系列的随机双盲临床试验肯定了它的疗效及安全性，JNC一直将噻嗪类利尿剂作为一线降压药，新近JNC7再次肯定噻嗪类利尿剂一线降压药的地位。
211 作用机制：噻嗪类利尿剂抑制远曲小管对Na+、CI-和水的重吸收，短程应用由于排钠利尿作用使细胞外液及血容量减少，心排血量减少，导致血压降低;长期应用血容量和心排血量逐渐恢复正常，但由于周围血管阻力降低，血压仍然降低。周围血管阻力减低的机制可能由于小动脉平滑肌细胞内的低钠，通过Na+Ca2+交换机制使细胞内钙含量减少，因而小动脉平滑肌张力降低。由于噻嗪类利尿剂使血容量减少，肾灌注减少，导致肾素血管紧张素和醛固酮分泌增多，这样可部分抵消噻嗪类利尿剂的降低作用，β阻滞剂、ACEI或ARB均能对抗此种作用。因此，噻嗪类利尿剂与上述药物合用是合理的。
212 疗效及安全性：噻嗪类利尿剂单用可使50%高血压患者达到目标血压，与ACEI、ARB或CCB等合用，80%患者可达到目标血压，对老年人、收缩期高血压疗效特别明显。1995年以前的文献主要是评估噻嗪类利尿剂和β阻滞剂的降压疗效(与安慰剂对比)。17组设有对照组的随机临床试验显示，单用噻嗪类利尿剂或噻嗪类利尿剂+β阻滞剂可使充血性心力衰竭发生率降低52%，脑卒中发生率和病死率降低38%，心室肥厚发生率降低35%，心血管病死率降低21%，冠心病发病率降低16%。HDFP试验显示，噻嗪类利尿剂可使卒中病死率降低45%，冠心病病死率降低20%。SHEP试验显示了同样的结果：噻嗪类利尿剂(必要时加用β阻滞剂)可使心力衰竭发病率降低54%，心肌梗死发病率降低30%，脑卒中发病率降低37%，短暂性脑缺血发作(TIA)发病率降低25%。ALLHAT比较了氯噻酮(噻嗪类利尿剂)、氨氯地平(CCB)和赖诺普利(ACEI)的降压作用。为了达到目标血压，采用利血平、可乐宁、β阻滞剂或肼屈嗪作为二线、三线药物。5年的观察结果显示，在降低第一终点(致命性和不致命性冠心病)和第二终点(总死亡率、致命性和不致命性脑卒中、心血管病的综合)方面，三类药物并无明显差别。与赖诺普利组比较，噻嗪类利尿剂组心衰和脑卒中发病率稍低一些;与氨氯地平组比较，噻嗪类利尿剂组严重心衰导致死亡和住院人数稍少一些。
噻嗪类利尿剂可对代谢产生一些影响，有人认为可能抵消其有利的降压作用，这主要与用量有关。早期氢(双氢克尿塞)用量为25 mg，每日2次或更大，不良反应较多，当前用量控制在125～25 mg/d，不良反应十分轻微(见表1)。两组大规模的双盲临床试验显示，服用噻嗪类利尿剂因不良反应停药者仅为3%。ALLHAT结果显示，糖尿病患者及基础血脂水平偏高者服用噻嗪类利尿剂心血管事件发生率降低程度与无糖尿病、血脂水平正常者并无明显不同。表1 噻嗪类利尿剂的不良反应低钾血症(略)