浅析麻醉与细胞因子的平衡问题
【摘要】： 文章在阐述麻醉与细胞因子平衡的功能及内涵的基础上，结合现状从不同角度分析了麻醉中细胞因子平衡的应用状况。
【关键词】： 麻醉；细胞因子；平衡
前言
目前被广泛应用于麻醉诱导及维持、局部麻醉辅助镇静、门诊短小手术麻醉和ICU 病人镇静等领域。大量研究表明，异丙酚对围术期心、肺、脑、肝脏以及肾脏等重要器官均有一定的保护作用。近年随着神经生、分子生物学的发展，关于异丙酚脑保护及对细胞因子平衡调节的作用机制的研究正不断深入。
1．麻醉与细胞因子平衡的功能及内涵
细胞因子是由活化的巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、内皮细胞、纤维母细胞、血小板等产生的一组具有高度生物学活性的小分子多肽。白细胞介素是细胞因子中重要的一类。多数细胞因子以单体形式存在，作为细胞间信号因子介导免疫应答和炎症反应，亦参与造血功能的调节。细胞因子通常以旁分泌或自分泌的形式作用于附近细胞或细胞因子产生细胞本身，少数炎症情况下某些细胞因子也可通过内分泌样的形式作用于远隔部位的靶器官，少数细胞因子以跨膜形式（如TNF-α）和膜结合形式（如IL-8）直接作用于相邻的靶细胞。
细胞因子与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分子系统，在信号转导、受体调节和生物学效应等多个水平上发生协同或拮抗性质的相互作用，形成细胞因子网络，主要通过以下几种方式发挥作用：①一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生；②调节同一种细胞因子受体的表达；③诱导或抑制其他细胞因子受体的表达。细胞因子可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子两种类型 。促炎性细胞因子包括：白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8和肿瘤坏死因子-α等；抗炎性细胞因子则包括：白介素-4、白介素-10、白介素-1受体拮抗剂、肿瘤坏死因子结合蛋白和可溶性肿瘤坏死因子受体等。前炎性细胞因子属于促炎性细胞因子类，主要包括TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8等，主要介导免疫和炎性反应。促炎性因子和抗炎性因子相互影响作用的结果形成体内的一种平衡机制，即细胞因子平衡。
机体在遭受强病理性应激后,受损局部组织细胞发生损伤、缺血，其代谢、免疫功能也随之发生变化，免疫系统对外来抗原异物和自身被破坏组织细胞进行识别清除即产生免疫应答和炎性反应。适当的炎性反应具有保护作用，但当处于机体重症感染导致脓毒症或非感染性损伤如外科大手术、创伤等情况下，过度的炎症反应可造成自身组织器官结构和功能的严重而广泛的损害，即所谓全身炎症反应综合症，甚至诱发多脏器功能障碍。机体的这种过度炎性反应与体内单核-巨噬细胞源性的炎性介质诱导的瀑布样级联反应密切相关，细胞因子在介导这种反应的过程中起重要作用。机体损伤后为避免SIRS甚至MODS的发生，一方面限制促炎性因子的释放，更主要的是生成抗炎性因子与其抗衡。而抗炎性因子的反应一旦过度，则容易诱发代偿性抗炎症反应综合症，导致免疫功能低下，加重组织损伤。因而纠正细胞因子失衡，调节炎症反应强度对维持患者内稳定有重要意义，而且有研究表明，机体损伤后细胞因子能否恢复平衡与临床预后密切相关。
2．麻醉中细胞因子平衡的应用探讨
近年来，麻醉的免疫调节作用在现代麻醉中越来越受重视。患者围手术期免疫功能的变化是手术创伤和麻醉共同作用的结果，以往的研究大多仅重视手术而忽略了麻醉的影响，越来越多的研究显示麻醉亦影响机体免疫功能和细胞因子反应，对于某些大手术和高危手术，这种影响更有临床意义。一些麻醉物通过影响细胞间的信号交流来来调节机体对损伤、应激等所产生的免疫应答，对围术期机体内环境的稳定和预后起一定的作用。静脉麻醉异丙酚应用于临床以来，随着对其研究的不断深入，发现其可通过调节细胞因子平衡而起到器官保护作用，具体机制仍在不断探索中。
1. IL-6与异丙酚
人成熟IL-6分子为184个氨基酸残基，分子量26kDa。IL-6原被确定为B细胞生长因子，由激活的`巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌,能被IL-1β和TNF-α诱导。当炎症刺激时,由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞所释放,是急性期反应的主要细胞因子之一。IL-6在急性炎症反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝细胞产生免疫球蛋白和急性期反应蛋白，催化和放大了炎性反应和毒性作用，造成了组织细胞的损害，可作为反映机体炎症与疾病严重程度的重要指标。在前炎性细胞因子中，IL-6是最强的内源性启动全身性炎性反应的炎症介质，是产生急性期蛋白和集聚炎症细胞的主要效应物。Shimaoka等证实IL-6与手术应激所致的炎症反应直接相关，其增高的幅度和持续的时间与创伤程度相一致，是组织损伤的敏感标志，能够反映炎症反应的严重程度，因而可作为术后转归的评估指标。Butler等发现，开胸手术在劈开胸骨不久，患者血浆IL-6水平就开始升高，4小时后达峰值，48小时后平均浓度仍能维持在较高水平。
Joris等在通过研究开腹胆囊切除手术患者体内的细胞因子变化后已得出了类似的结果。外周血IL-6的水平还被用于一些脓毒血症诊断和治疗的一个相关指标。在大鼠内毒素诱导的休克模型中，异丙酚可明显抑制IL-6和TNF-α的产生，内毒素注射后1h给予异丙酚大鼠的死亡率为9%，内毒素注射后2h再给予异丙酚大鼠的死亡率为36%，而单独给与内毒素的大鼠死亡率高达73%，提示异丙酚通过减少促炎性因子的产生减轻炎症反应，降低内毒素休克动物的死亡率，越是早期给与异丙酚这种效果越明显。Kotani等用异丙酚5～9mg kg-1 h-1速度对患者进行麻醉维持，在不同时间段收集患者肺泡中的巨噬细胞，提取处理后发现IL-6的基因表达低于术前，说明异丙酚具有减少IL-6释放的作用。
2. IL-8与异丙酚
IL-8又称为中性粒细胞激活蛋白1，分子量8.3kDa，是一种强而有力的PMN趋化和活化因子，由单核细胞、上皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞及T淋巴细胞在IL-1、TNF和外源性因子细菌酯多糖的刺激下合成和分泌，主要生物学作用是趋化并激活PMN改变其外型，促使其脱颗粒；激活PMN并使其产生呼吸爆发，促进PMN的溶酶体酶活性和吞噬作用；对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用。目前认为，TNF、IL-1、IL-6诱发的炎症反应在很大程度上是通过诱导产生以IL-8为代表的趋化因子所介导而产生的，在炎症反应中起第二介质的作用，且与病灶的大体炎症程度呈正相关。Yamasaki等发现IL-8能促进白细胞浸润、积聚及细胞黏附，产生大量自由基，促进脂质过氧化和细胞因子释放失调。IL-8对神经组织早期炎症中的PMN有趋化活性和激活作用，导致氧自由基大量释放和细胞膜损伤，其降解产物的瀑布效应可迅速导致严重的组织损伤。Ott等研究表明脑室内注射IL-8能明显增加脑氧耗，升高体温，在与应激相关的神经内分泌、神经免疫中发挥一定作用。研究发现重度颅脑损伤患者脑脊液中IL-8含量均明显升高，其升高程度与患者死亡率呈正相关，提示IL-8也可作为反映疾病预后的一项指标，患者血清IL-8升高则预后不良。Kotani等亦证实CPB后IL-8水平升高和心功能恶化呈正相关。近年来发现IL-8与某些恶性肿瘤生长与侵袭密切相关，其机制可能与IL-8促进肿瘤内血管生成和细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及促进胶原酶活性提高肿瘤的侵袭力等义素有关。
3. IL-10与异丙酚
手术创伤后的抗炎性保护效应自IL-10开始。IL-10是一个相对分子量为35～40kDa的非共价结合的同源二聚体多肽，最初发现IL-10是由大鼠Th2 细胞分泌,并能抑制Th1细胞合成、分泌细胞因子，所以最初被称为细胞因子合成抑制因子。IL-10可以由多种细胞合成，包括：T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞等，并在炎症、免疫等方面均有调节作用。IL-10主要功能是限制和最终终止炎症反应，对免疫应答主要起抑制作用，还可以调节B细胞、NK细胞、细胞毒T细胞和辅助T细胞、肥大细胞、PMN、树突状细胞、角化细胞和内皮细胞的生长和分化。IL-10作为一种抗炎因子，是一种多功能的细胞因子，能抑制肾小球系膜细胞及其炎症因子的分泌，作为辅助T细胞及单核巨噬细胞所产生的重要因子，能抑制多种免疫活性细胞因子mRNA的转录，能抑制激活的单核细胞巨噬细胞产生其他的细胞因子如TNF-α、IFN-γ、全血培养中，分别加入临床血浓度10倍浓度的不同麻醉,发现硫喷妥钠、依托咪酯和异丙酚显著增加IL-10的生成，说明异丙酚可通过调节抗炎因子的生成发挥器官保护作用。IL-1β等，从而发挥其抗炎作用。Larsen 等在加有LPS的人全血培养中，分别加入临床血药浓度10倍浓度的不同麻醉,发现硫喷妥钠、依托咪酯和异丙酚显著增加IL-10的生成，说明异丙酚可通过调节抗炎因子的生成发挥器官保护作用。
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