胶体果胶铋质量控制与生产工艺条件研究
摘要：目的 探讨胶体果胶铋生产工艺中关键的质量控制步骤。方法 根据果胶浆与硝酸铋溶液在一定温度下反应可生成胶体果胶铋，通过乙醇的醇沉效应纯化胶体果胶铋，干燥粉碎得成品。主要考察原料配比[n(铋)/n(山梨醇)]、pH调节的KOH用量、醇沉温度和纯化次数等关键步骤，寻找工艺合成步骤中的各关键点。结果 [n(铋)/n(山梨醇)]=(1.35±0.05)：1;pH调节的KOH用量=(0.62±0.03)g;醇沉温度=(55±15)°C;纯化次数为3～5次为宜。结论 通过对试验数据与成品质量的关系分析，在以上条件下，成品能达到收率最大化和质量最优化，以适应大生产。
关键词：胶体果胶铋;生产工艺;合成
胶体果胶铋(又称胶态果胶铋)为一种果胶与铋组成不定的复合物，是目前国内外治疗胃及十二指肠溃疡常用的胃粘膜保护药[1]，其在酸性环境下能够与溃疡面的黏蛋白形成螫合剂，覆盖于胃黏膜上阻止H+进入溃疡面，从而发挥治疗作用[2]。本品为三价铋的复合物，无固定结构。在国内，胶体果胶铋的合成工艺较少。在国外，传统工艺需要合成次硝酸铋中间体，且需要使用带刺激性气味的氨水[3]，工艺复杂且成本较高。近年来，新工艺是直接用硝酸铋与山梨醇制铋液，与果胶溶液一定温度下反应成果胶铋[4]。本实验将对传统工艺的某些关键步骤进行改进，主要考察原料配比[n(铋)/n(山梨醇)]、pH调节的KOH用量、醇沉温度和纯化次数等关键步骤，以达到反应条件可控制，各项质量指标可保障。
1 材料与方法
1.1设备与仪器 配料罐(江苏常州市大江干燥设备厂，YF50型);粉碎机(河南中州重工集团机械公司，HNK4-FSD-100A型);减压干燥箱(上海风棱实验设备有限公司，DZF-6020型);离心机(上海精密仪器仪表有限公司，MDL11-PS-150型);醇沉罐(瑞安市金安制药机械有限公司，JC30型);反应釜(烟台牟平曙光精密仪器厂，KCF-1.6型)。
1.2药品和试剂 果胶(食品级，上海嵘耀食品配料有限公司，批号：201206);硝酸铋(化学纯，沈阳瑞丰化学品有限公司，批号：121201);氢氧化钾(分析纯，日本NISSO，批号：CAS1310-58-3，含量≥95.5%);山梨醇(食品级，广州市前进化工，批号：201204);95%乙醇(分析纯，济南睿达化工有限公司，批号：201208)。
1.3方法
1.3.1生产工艺
1.3.1.1溶盐 常温下加入1倍量的硝酸铋与2倍量的蒸馏水，并加入山梨醇，搅拌30min使之溶解。加入40%KOH调pH至12.3左右，滤纸过虑未溶颗粒。备用。
1.3.1.2溶胶 按果胶：蒸馏水=1：12比列配置果胶浆。加入果胶相当于硝酸铋的1.07倍。搅拌60min，使之呈微黏稠，无白色块状物的均匀胶状物。备用。
1.3.1.3合成 将上制得的铋液缓慢倒入果胶溶胶中，搅拌均匀，在室温下反应1h。反应液反应后的pH应当在9.0～10.0。
1.3.1.4凝胶 将反应液冷却至35～40℃，加入反应液的2倍量95%乙醇。搅拌均匀后，并继续冷却至30℃以下，静置6～7h，用PS-150型离心机以2000～3000r/min离心，收集沉淀。得粗湿品。
1.3.1.5精制 将上步骤的粗湿与蒸馏水按1∶1混合，缓慢加热至(90±5)°C，搅拌30min行成胶浆，冷却后，混合品用95%的乙醇按照1∶1体积比混合，搅拌均匀后再用PS-150型离心机以2000～3000r/min离心，收集沉淀。多次重复该步骤，得精湿品。
1.3.1.6干燥 在压强为50～200P的减压干燥箱内，将精湿品铺成1～2cm左右均匀厚度，于40°C～70°C减压干燥3～6h至横重。得干精品。
1.3.1.7粉碎 将上步骤所得干精品加入到粉碎机器，反复粉碎，粉碎至120目筛。得到胶体果胶铋原料药成品。包装。
1.3.2主要指标检测
1.3.2.1铋含量(方法学检测) 取本品0.5g，精密称定，加硝酸溶液(1→2)5ml，加热使溶解，再加水150ml与二甲酚橙指示液2滴，用EDTA二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当10.45mg的铋(Bi)。
1.3.2.2 pH值 取本品50mg，加水50ml，振摇，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥH)，检测pH。
1.3.2.3胶态稳定性 取本品0.25g，置100ml具塞量筒中，加水至100ml，强力振摇1min，使成胶态溶液，静置1h，根据胶态物的顶面下降的刻度计算胶体的沉降系数。
1.3.2.4 NO3-含量 取本品50mg，加水100ml搅拌后，滤过，取滤液20ml，加对氨基苯磺酸-α-萘胺试液2ml及锌粉10mg，放置15min，如显色，与标准硝酸钾溶液(精密称取105℃干燥至恒重的硝酸钾81.5mg，置50ml量瓶中，加水溶解，并稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。每1ml相当于0.05mg的NO3-)0.6ml用同一方法制成的对照液(0.3%)比较，用紫外-可见光吸收光谱确定其实验品硝酸根的量。
2 结果与讨论
2.1硝酸铋与山梨醇配比对成品铋含量的影响 图1是成品铋含量和硝酸铋溶解量受硝酸铋与山梨醇配比的影响情况，图1显示，在硝酸铋与山梨醇配比约为(1.35±0.05)∶1时，既让硝酸铋得到了最大有效利用，又可保证成品铋含量合格。
在该生产工艺中，加入了助溶剂山梨醇，山梨醇具有良好的助溶功能，加快硝酸铋在水中的溶解速率，解决了硝酸铋在水中微溶和缓慢溶解的不足，加快工业生产速率。但大于一定量的山梨醇可增加粗品精致过程中Bi离子的溶解，并随之山梨醇溶解流失。当硝酸铋与山梨醇的配比过大时，硝酸铋溶解较低，即铋的有效使用率较低;当硝酸铋与山梨醇的配比过小时，带走大量离子Bi，导致成品铋含量过低。
2.2 KOH用量对成品PH的影响 图2表明，由成品8.5～10.5区间确定KOH的用量区间约为0.59～0.65。在该区间内可以保证成品pH合格。
果胶分子含多个-OH、-COOH和-C00CH3(甲氧基)与KOH反应常具有强缓冲作用。基于生产果胶的原材料不一致，其含有的基团不尽相同，常见的'低甲氧基果胶、高甲氧基果胶[6]等，此处以高甲氧基果胶为试验试剂。由于在该合成反应前后pH变化特别大，这为生产带来了不便。为此，做如下探讨。
2.3温度对产品干燥时耗和沉降系数的影响 图3为近真空条件下，温度对干燥时耗和沉降系数的影响。根据中国药典2010版二部对胶体果胶铋原料药的规定，每小时沉降系数为μ≥97%。由图3分析可得：每小时沉降系数μ≥97%时对应的最大温度约70°C。干燥时间选择在3～6h，在该区间中随着温度增加，其干燥时间消耗减少较低。按照干燥时间最大值6h分析到最小温度约40°C。因此适宜的醇沉温度约是(55±15)°C，见图3。