改良丁二炔衍生物的有机合成探究论文
二炔化合物作为构建分子的万能模块［1］而受到人们广泛的关注。丁二炔可作为许多官能团的等价物［2 －3］，其结构广泛存在于天然产物、抗真菌药物［4］中。最近它又成为纳米有机分子材料合成中的核心官能团［5］; 此外丁二炔类化合物也广泛应用于纳米科学［6］、分子转子［7］、液晶［8 －11］、抗病毒活性研究［12］等领域，有广泛的研究价值和意义。在有机合成中，C － C 的建立一直是最重要的模块也是难点之一。目前多采用金属有机试剂，丁二炔的合成采用 sp-C 间的连接，为形成此键，化学工作者尝试了多种方法［2，5，13 －15］。但所用试剂多为重金属钯、钴催化剂、乙腈等价格昂贵、毒性大。且反应大多需要几种辅助试剂，反应成本高，操作繁琐，后处理复杂的同时也给环境带来了污染。
本文 以 3，5-二 溴-1-{ 3-( 十 二 烷 氧 基) -2-［( 十二烷氧基) 甲基］丙氧基} 苯( 3) 和 2-甲基-3-丁炔-2-醇为原料，经选择性 Sonogashira 偶联反应，Sonogashira 偶联反应和去硅保护基反应制得中间体———3-乙炔基-5-( 3-甲基-3-羟基) -丁炔基-1-( 3-十二烷氧基) -2-{ ［( 十二烷氧基) 甲基］丙氧基} 苯( 6) ; 6 经改良的 Glaser 偶联反应( CuI 为催化剂，Et3N 为溶剂) 合成了一个新型的丁二炔衍生物( 1) 。6 与 2，2'-［( 2，5-二碘-1，4-亚苯基)双( 氧基) ］双( 四氢-2H-吡喃) ( 7) 经 Sonogashira偶联，脱 THP 保护基和改良的 Glaser 偶联反应合成了一个新型的丁二炔衍生物( 2) ( Scheme 1) 。中间体，1 和 2 的结构经1H NMＲ，13C NMＲ 和MALDI-TOF-MS 表征。
1 实验部分
1． 1 仪器与试剂
Bruker AV 400 MHz 型核磁共振仪( CDCl3为溶剂，TMS 为内标) ; AB Sciex 4800 型基质辅助激光电离飞行时间质谱( MALDI-TOF-MS) 。所用试剂均为分析纯。
1． 2 合成
( 1) 4 的合成在反应瓶中加入 3 14． 3 g( 21． 15 mmol) ，二( 三苯基膦) 二氯化钯99 mg 和 CuI 27． 0 mg，氩气保护下抽换气 3 次; 加入无水 Et3N 120 mL，冷冻除氧 3 次。搅拌下用微量注射器注入 2-甲基-3-丁炔-2-醇 0． 4 mL( 4． 23 mmol) ，于 60 ℃ ( 浴温)反应12 h。旋蒸除去 Et3N，剩余物用 CH2Cl2( 3 ×50 mL) 萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥; 旋蒸除溶后经硅胶层析柱( 洗脱剂: 二氯甲烷) 纯化得白色液体 4 2． 5 g，产率 89%;1H NMＲ δ: 7． 14( s，1H) ，7． 04( s，1H) ，6． 90( s，1H) ，4． 02( d，J = 5． 7 Hz，2H) ，3． 52( dd，J = 5． 8 Hz，1． 6 Hz，4H) ，3． 42( t，J = 6． 6 Hz，4H) ，2． 36( p，J = 5． 9Hz，1H) ，1． 61 ( s，7H) ，1． 28 ( d，J = 10． 7 Hz，43H) ，0． 90 ( t，J = 6． 6 Hz，6H) ;13C NMＲ δ:159． 50，126． 68，125． 09，122． 34，118． 45，116． 44，94． 76，80． 72，77． 36，77． 04，76． 73，71． 42，68． 65，66． 70，65． 44，53． 38，40． 01，31． 94，31． 39，29． 69，29． 66，29． 65，29． 50，29． 37，26． 19，22． 70，14． 12;MALDI-TOF-MS m / z: Calcd for C39H67O4BrNa{ ［M +Na］+}702． 43，found 702． 57。
( 2) 5 的合成在反应瓶中加入 4 1． 209 g( 1． 78 mmol) ，二( 三苯基膦) 二氯化钯62． 5 mg 和 CuI 16． 9 mg，氩气保护下抽换气3 次; 加入无水 Et3N 80 mL，冷冻除氧 3 次。用注射器注入三甲基硅乙炔( TMSA)1． 4 g( 13． 84 mmol) ，于 60 ℃ ( 浴温) 反应 24 h。
旋蒸除去 Et3N，剩余物用 CH2Cl2( 3 × 50 mL) 萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥; 旋蒸除溶后经硅胶层析柱［洗脱剂: A = V( 石油醚) ∶ V( 乙酸乙酯) =10 ∶ 1］纯化得淡黄色液体 5 1． 1 g，产率89% ;1H NMＲ δ: 7． 15 ( d，J = 6． 4 Hz，1H) ，7． 06( s，1H) ，6． 98 ( s，1H) ，6． 93 ( d，J = 11． 3Hz，1H) ，4． 02 ( d，J = 4． 4 Hz，3H) ，3． 53 ( d，J = 5． 7 Hz，5H) ，3． 44 ～ 3． 41( m，4H) ，2． 36( q，J = 5． 9 Hz，1H) ，1． 57( s，6H) ，1． 27( s，51H) ，0． 90 ( t，J = 6． 8 Hz，9H ) ，0． 26 ( s，9H ) ;13C NMＲ( 101 MHz，下同) δ: 158． 77，152． 14，147． 07，139． 27，127． 14，124． 54，123． 90，120． 36，119． 11，117． 83，115． 16，114． 08，97． 23，93． 96，86． 20，81． 45，68． 73，66． 56，65． 58，61． 75，40． 07，34． 94，33． 66，31． 94，31． 45，30． 26，29． 69，29． 45，29． 42，28． 82，26． 19，25． 33，22． 71，18． 36，14． 14;MALDI-TOF-MS m / z: Calcd for C44H76O4SiNa{ ［M +Na］+}719．55，found 719．68。
( 3) 6 的合成在反应瓶中加入 5 1． 116 g( 1． 64 mmol) ，氟化四丁基铵( TBAF) 1． 72 mg，氩气保护下抽换气3 次; 加入无水 THF 40 mL，冷冻除氧 3 次，于室温反应 12 h。用注射器注入饱和氯化铵溶液 50mL，搅拌 5 min。用石油醚( 3 × 50 mL) 萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥; 旋蒸除溶后经硅胶层析柱( 洗脱剂: A = 10 ∶ 1) 纯化得淡黄色液体 60． 95 g，产率 92% ( 直接投入下步反应) 。
1H NMＲδ: 7． 15 ( s，1H) ，7． 03 ( d，J = 20． 7 Hz，1H) ，6． 95( d，J = 25． 7 Hz，1H) ，4． 03 ( dd，J = 5． 7Hz，2． 6 Hz，2H) ，3． 54 ( d，J = 6． 0 Hz，5H) ，3． 42( t，J = 6． 6 Hz，5H) ，3． 06 ( s，1H) ，2． 36( q，J =9． 9 Hz，7． 3 Hz，4． 9 Hz，1H) ，1． 56( q，J = 6． 9 Hz，8H) ，1． 27 ( s，45H) ，0． 90 ( t，J =6． 7 Hz，8H) ; MALDI-TOF-MS m / z: Calcd for C41H68O4Na{ ［M + Na］+} 647． 51，found 647． 53。
( 4) 1 的合成在反应瓶中加入6 202． 2 mg( 0． 324 mmol) 和CuI 3 mg，搅拌下加入无水 Et3N 50 mL，于 60 ℃( 浴温) 反应48 h( TLC 监测) 。旋蒸除去 Et3N，剩余物用二氯甲烷( 3 × 50 mL) 萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥; 旋蒸除溶后经硅胶层析( 洗脱剂: A =5 ∶ 1) 纯化得淡黄色固体1 150 mg，产率74% ;1H NMＲ δ: 7． 17 ( s，2H，a-H) ，7． 01 ( d，J = 10． 9 Hz，4H，b，c-H) ，4． 04 ( s，4H，d-H) ，3． 54( dd，J = 6． 3 Hz，2． 8 Hz，8H，f-H) ，3． 42( td，J =6． 8 Hz，3． 0 Hz，8H，OCH2) ，2． 37( d，J = 5． 7 Hz，2． 5 Hz，2H，e-H) ，1． 63( d，J = 3． 1Hz，12H，h-H) ，1． 40 ～ 1． 19 ( m，95H，CH2) ，0． 90( td，J = 6． 6 Hz，2． 8 Hz，12H，CH3in Ｒ) ;13C NMＲ δ: 158． 76，128． 02，124． 15，122． 75，119． 05，118． 49，94． 38，81． 08，80． 80，73． 95，71． 42，68． 68，66． 61，65． 53，40． 05，31． 93，31． 41，29． 69，29． 65，29． 50，29． 37，26． 19，22． 69，14． 12;MALDI-TOF-MS m / z: Calcd for C82H134O8Na{ ［M +Na］+}1 270． 97，found 1 270． 22。
( 5) 8 的合成在反应瓶中加入 6 638． 7 mg( 1． 022 mmol) ，7 254． 3 mg( 0． 48 mmol) ，二( 三苯基膦) 二氯化钯26． 9 mg 及 CuI 7． 3 mg，氩气保护下抽换气 3 次;加入无水 Et3N 50 mL，冷冻除氧 3 次; 于 60 ℃ ( 浴温) 反应 48 h。旋蒸除 Et3N，剩余物用 CH2Cl2( 3 ×50 mL) 萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥; 旋蒸除溶后经硅胶层析( 洗脱剂: A = 5: 1) 纯化得淡黄色液体 8 500 mg，产率66． 7%;1H NMＲδ: 7． 27 ( s，2H) ，7． 21 ～ 7． 17 ( m，3H) ，7． 03( dd，J = 2． 4 Hz，1． 3 Hz，2H) ，6． 97( dd，J =2． 5 Hz，1． 4 Hz，2H) ，5． 53( p，J = 3． 3 Hz，2． 6Hz，2H) ，4． 08 ～ 4． 04( m，4H) ，3． 55( d，J = 6． 0Hz，9H) ，3． 44( d，J = 6． 7 Hz，8H) ;13C NMＲ δ:158． 77，152． 14，147． 07，139． 27，127． 14，124． 54，123． 90，120． 36，119． 11，117． 83，115． 16，114． 08，97． 23，93． 96，86． 20，81． 45，68． 73，66． 56，65． 58，61． 75，40． 07，34． 99，34． 52，34． 24，33． 65，33． 61，31． 94，31． 45，30． 26，29． 69，29． 45，29． 42，28． 82，26． 19，25． 33，22． 71，18． 36，14． 14; MALDI-TOF-MSm / z: Calcd for C98H154O12{ ［M －2THP］+} 1 355．03，found 1 355． 04。
( 6) 9 的.合成在反应瓶中加入 8 200 mg( 0． 136 mmol) 和NaOH 27． 2 mg( 5 eq． ) ，氩气保护下抽换气 3 次;加入无水甲苯 50 mL，冷冻除氧 3 次; 回流( 120℃ ) 反应过夜 ( TLC 监测) 。用二氯甲烷 ( 3 × 50mL) 萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥; 旋蒸除溶后经硅胶层析( 洗脱剂: A = 8 ∶ 1) 纯化得无色液体 9 97 mg，产率 50． 2%; MALDI-TOF-MSm / z: Calcd forC95H148O11K{ ［M + K］+} 1 504． 05，found 1 504． 04。
( 7) 2 的合成在反应瓶中加入9 203． 4 mg( 0． 144 mmol) 和CuI 3 mg，搅拌下加入无水 Et3N 50 mL，于 60 ℃( 浴温) 反应48 h( TLC 监测) 。旋蒸除 Et3N，剩余物用 CH2Cl2( 3 ×50 mL) 萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥; 旋蒸除溶后经硅胶柱层析( 洗脱剂: A =5 ∶ 1) 纯化得淡黄色油状固体2 107． 8 mg，产率 53%;1H NMＲ δ: 7． 57( d，J = 8． 6 Hz，4H，m-H) ，7． 23 ～ 7． 07 ( m，8H，i，k，o，p-H) ，7． 01( d，J = 25． 6 Hz，4H，j，n-H) ，5． 54( s，4H，f-H) ，4． 09 ～ 4． 04( m，9H in THP) ，3． 69 ( d，J =11． 3 Hz，5H in THP ) ，3． 56 ( d，J = 6． 0 Hz，16H，d-H) ，3． 44( td，J = 6． 5 Hz，2． 9 Hz，16H，OCH2) ，2． 39( q，J = 13． 2 Hz，7． 3 Hz，6． 8 Hz，4H，e-H) ，2． 23 ～ 1． 68 ( m，32H in THP) ，1． 65( s，12H，v-H) ，1． 29( d，J = 13． 6 Hz，235H，CH2) ，0． 91( d，J = 6． 5 Hz，24H，CH3in Ｒ) ;13C NMＲ δ: 158． 81，152． 17，147． 07，139． 26，127． 77，12． 14，124． 90，124． 53，124． 46，123． 98，123． 91，97． 38，97． 23，86． 58，86． 19，81． 44，80． 94，73． 99，71． 44，68． 72，66． 57，65． 57，61． 76，40． 09，34． 88，34． 53，33． 84，31． 95，31． 45，30． 34，30． 20，29． 69，29． 52，29． 38，29． 18，28． 97，18． 37，14． 14; MALDI-TOF-MS m / z: Calcd for C190H294O22Na{ ［M － 4THP + Na］+}2 618．93，found 2 620．38。
2 结果讨论
4 的合成是一个选择性的 Sonogashira 偶联反应，PdCl2( PPh3)2和 CuI 作为共催化剂，Et3N 既作碱又作溶剂，同时也是缚酸剂，通过探索控制n( 3) ∶ n( 2-甲基-3-丁炔-2-醇) = 5，于 60 ℃ 反应 12h，可以得到高产率( 89% ) 的单取代产物。
在 9 的合成中，NaOH 需在研钵中研成粉末，通过探索控制 NaOH 的用量为 5 当量时，可以得到脱去一个保护基的产物。因为 9 在空气中不太稳定，故 MS 检测后直接投入下一步反应。
在 1 和 2 的合成中，本文以 CuI 为催化剂，这种方法不仅适合简单类丁二炔的合成也适合结构更复杂的丁二炔化合物的合成。该方法催化剂廉价易得、反应条件温和、过程简单易操作，产率也较高。
3 结论
本文通过简单的有机化学反应，成功地合成了两种新型的丁二炔类，为丁二炔类化合物的合成与物性研究提供了新的素材。
该方法具有反应条件温和、原料廉价易得、操作和后处理简单等优点，对合成丁二炔衍生物具有一定的参考价值。
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