肥大细胞在免疫应答中起调节作用
肥大细胞在免疫反应中既可具有正向也可具有负向的免疫调节作用，下面是小编搜集整理的一篇探究肥大细胞在免疫应答调节作用的论文范文，供大家阅读借鉴。
长期以来,肥大细胞(mastcell,MC)一直被认为是变态反应和机体抵抗寄生虫入侵的关键效应细胞,但最新的研究发现MC不仅可作为效应细胞起作用,也可在免疫应答中起调节作用。本文现就这方面做一综述。
1、MC的一般生物学特征
MC起源于造血干细胞,其前体细胞通过血液循环主要进入与外界想通的组织,如皮肤、呼吸道、肺组织、胃肠道和呼吸系统,在这些部位MC前体发育成熟。MC与单核细胞、巨噬细胞一样是长寿命细胞,但在适当刺激下,可以进入细胞增殖周期而增生。MC根据分布部位和颗粒中含有类胰蛋白酶、糜蛋白酶的不同,主要分为黏膜MC和结缔组织MC两个亚群,前者颗粒中仅含类胰蛋白酶,主要分布在呼吸道和胃肠道黏膜组织;后者类胰蛋白酶、糜蛋白酶都含有,主要分布在皮肤、呼吸道和胃肠道黏膜下组织。两种亚群的MC不是固定不变的,在适当的微环境中可以相互转化,如黏膜MC在SCF、NGF、IL-6、IL-4存在情况下可以转化为结缔组织MC。多做刺激物(包括特异性抗原和IgE抗体)能通过FcεRⅠ依赖和非依赖性(如c-Kit、TLR)的方式激活MC。激活的MC可以产生三种类型的效应分子:第一类是已存储在颗粒中的物质,如5-羟色胺、组胺、肝素、类胰蛋白酶、糜蛋白酶等;第二类是受刺激后新合成的物质如脂类介导物、前列腺素、白三烯等;第三类是细胞因子,如IL-1、3、5、8、10、GM-CSF、TNF-α、TGF-β、VEGF等。正是因为产生这么多种类的效应分子,因此MC可以参加机体内多种生物学过程。
2、MC的激活
2.1FcεRⅠ依赖的MC激活抗原依赖的MC激活是一个复杂的细胞内信号转导事件,这一事件启动于FcεRⅠ的聚集。FcεRⅠ是由α、β链和两条γ链组成的四聚体,由α链负责结合IgE。FcεRⅠ信号的起始是首先活化Src家族激酶LYN,在脂筏中聚集的FcεRⅠ与LYN的相互作用,使FcεRⅠ成为磷酸化状态。FcεRⅠβ链和γ链ITAM基序中的酪氨酸一旦被LYN磷酸化后分别成为含SH2结构域的LYN和ZAP70相关的酪氨酸激酶SYK的停泊位点。SYK结合FcεRⅠ后通过磷酸转移或自身磷酸化作用而获得催化活性,进一步激活下游的跨膜衔接蛋白LAT,通过LAT启动下游两条主要的信号转导通路,一条是PLCγ介导的磷脂酰肌醇途径,另一条是Ras蛋白参与的MAPK途径。
2.2非FcεRⅠ依赖的MC激活除FcεRⅠ可以启动激活外,MC还可以通过c-Kit等受体介导其活化。c-Kit受体是一条单链跨膜蛋白,属于Ⅲ型酪氨酸激酶受体,它的特异性配体是SCF。c-Kit胞外区包括5个Ig样结构域,胞内部分包括2个酪氨酸激酶区。SCF启动的c-Kit激活在MC生长、分化、存活、归巢中起到关键作用,因此体内FcεRⅠ启动的MC激活可能发生在SCF介导的c-Kit激活背景下。c-Kit受体激活的主要下游信号包括PI3K、Src激酶、MAPK、磷脂酶C和D途径等。但与FcεRⅠ介导的信号相比,c-Kit启动的信号要来的慢,强度也低,这也可能是为什么单独c-Kit信号不足以导。TLR介导的激活也是MC活化的一种方式,MC表达多种TLR,人和啮齿类动物在TLR表达和细胞分布上略有不同,人MC表达TLR1-9。同其他细胞一样,MC中TLR诱导的信号可以导致刺激物特异的转录激活和细胞因子的'产生。运用TLR的激动剂预处理MC,可以增强IgE依赖的FcεRⅠ介导的脱颗粒效应。除了这些受体外,MC还可以通过补体受体、FcγR、细胞因子受体等激活MC,体内MC的激活可能是这些受体启动信号的一个整合效应。
3、MC的研究模型
关于人体内MC的研究,如果要控制其数量、表型及功能非常困难,因此研究者采取了较易控制的MC动物实验模型。如要分析MC的功能或其在某一生物学过程的作用,常采用Kit突变小鼠(WBB6F1-KitW/W-v或C57BL/6-KitW-sh/W-sh),这种小鼠几乎完全缺乏MC。Kit突变小鼠可以通过过继转移体外来源MC的方式恢复MC数目。为了进一步研究MC的功能,过继转移的MC可以不是野生型的,根据实验需要可以进行基因修饰(如通过RNA干扰技术降低某种基因的表达),Kit突变小鼠过继转移MC后称为MC敲入型小鼠。C57BL/6-KitW-sh/W-sh型小鼠比WBB6F1-KitW/W-v小鼠的应用更为广泛,因为前者呈现较少的表型异常,如贫血、不育、骨髓和粒细胞数目减少等。这种小鼠遗传背景的差异会影响研究的结论。如有研究证明自身抗体并不能诱导WBB6F1-KitW/W-v型小鼠产生关节炎症状,但其他的研究却报道MC缺陷的C57BL/6-KitW-sh/W-sh小鼠形成了自身抗体介导、中性粒细胞依赖的免疫复合物型关节炎,研究者把这种差异归结于WBB6F1-KitW/W-v型小鼠存在中性粒细胞的缺陷。
4、MC可作为抗原递呈细胞(antigen-presentingcell,APC)
MC表达MHCⅠ、Ⅱ类分子,体外实验表明,MC能加工、递呈抗原给T细胞,诱导抗原特异性T细胞克隆扩增。MC也能通过FcεRⅠ结合的IgE增加抗原递呈,但这种方式并非是MHC分子依赖性的,它源于MC凋亡后被其他APC吞噬后介导。
目前关于体内MC递呈抗原的报道较少,Stelekati等人的研究报道体内抗原负荷的MC可以促进CD8+T细胞激活增生产生IL-2、颗粒酶B等效应分子。
5、MC的免疫调节作用
5.1MC募集T细胞MC通过产生的不同化学因子控制着T细胞的迁移。MC可以通过产生白三烯B4(leukotrieneB4,LTB4)募集表达LTB4受体的CD4+Th1、Th2、CD8+效应T细胞(但不包括CD8+记忆性T细胞)到达炎症区域。MC也可以通过产生的TNF-α上调内皮细胞ICAM-1、VCAM-1、E-选择素等黏附分子的表达,而有利于循环中的淋巴细胞进入炎症区。最近,有报道称,MC表面TLR3的激活能导致CXCL10、CCL5的表达上调,而有利于CD8+T细胞的募集。MC分布在血管、神经周围是有意义的,通过其释放的血管活性胺类(如组胺),MC能调节血管的通透性而打开血-脑屏障,导致激活的T细胞进入脑组织,并且组胺与PGE2一起能激活DC优先产生CCL17和CCL22而募集Th2细胞。
5.2MC的正向免疫调节作用MC可以表达多种协同刺激分子,如B7家族成员、TNF-α及其受体家族成员、CD28、CD40L等。体外研究已证实MC有协同刺激效应,如Nakae等的研究结果显示,MC表面的OX40L与T细胞表面OX40的相互作用对T细胞的增生与细胞因子的产生是必需的。
外周免疫器官中,B细胞表面CD40与T细胞表面CD154的相互作用对Ig的类别转换及生发中心的形成是非常重要的。有报道称MC系及某些组织中的MC可以表达CD154,这些MC在IL-4或腺苷存在的情况下,可以与B细胞相互作用诱导IgE的产生,这种效应完全是在T细胞不存在的情况下发生的。大鼠MC也能在IL-4和LPS存在的情况下,增加B细胞IgE和IgG1的产生。另外MC还可通过产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等细胞因子影响B细胞的发育。DC作为体内能激活初始T细胞的APC,在启动适应性免疫应答中起到了重要作用。
现在有很多证据表明,MC及其产物可以调控DC的迁移、成熟和功能。MC起源的IL-16、IL-18、CCL5、PGE2能促进DC募集到免疫反应局部,而别的分泌物像TNF-α、IL-1除有利于DC的迁移,还可以通过上调α6β4、α6β1整合素、CD80、CD86、CD40、MHCⅡ类分子,而促进其功能成熟。MC产生的组胺可以通过H1、H2受体增加DCMHCⅡ类分子和协同刺激分子的表达促进其发育成熟。MC的另一个分泌产物CCL20可以募集DC前体从血管迁移到感染局部,扩大了免疫反应中的DC群体。在Th2相关的免疫反应中,MC通过产生的TSLP、IL-25可以调控DC的功能,IL-25可以促进特定亚群的DC产生IL-4、IL-5、IL-13,而TSLP能促进DC成熟和产生可以诱导Th2细胞迁移的CCL17。
现在的研究表明,MC对于病原微生物感染模型动物的存活至关重要。Orinska小组证明MC在保护脓毒症模型小鼠的存活中起到了重要作用,他们的研究结果显示MC起源的糜蛋白酶通过诱导产生中性粒细胞趋化因子在这一现象中起到了关键作用,而MC胞内存在的IL-15可以阴性调节糜蛋白酶的表达而负反馈控制这一现象。在大肠杆菌感染的动物模型中,MC起源的TNF-α对淋巴结的增生是必须的,在这个过程中一方面携带有特异性抗原信息的DC进入淋巴结,另一方面淋巴细胞滞留,MC增加了淋巴细胞对特异性抗原应答的可能性,因此野生型小鼠比MC缺陷型小鼠针对大肠杆菌的特异性抗体滴度增加。MC起源的蛋白酶6(MCP-6)也被证明能促进宿主防御,Thakurdas等的研究结果显示,MCP-6缺陷型小鼠肺炎克雷伯菌感染后,死亡率明显增加并且感染局部中性粒细胞浸润减少,而Shin研究小组则发现MCP-6可以通过募集嗜酸性粒细胞在抵抗旋毛虫感染中起到重要作用。
现已证明,继发淋巴器官存在寄居的MC,并且在炎症因子的调控下MC前体可以迁移到脾、淋巴结等外周免疫器官,而T细胞的分化主要发生在继发淋巴器官,在这些部位MC与T细胞的相互靠近允许MC可以影响T细胞的极化状态,例如MC来源的组胺可以通过H1受体促进Th1细胞的极化。
在髓磷脂碱性蛋白(MBP)诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中,MC能增加疾病的发病率和严重性。MC起源的分子,如蛋白酶类、氧自由基在这一过程中起到关键作用。这些产物能降解髓磷脂成分碱性蛋白,导致脱髓鞘,引起大量炎症细胞的浸润,产生局部炎症;组织破坏的产物进一步激活MC,导致更多的产物释放、组织破坏、大量炎性细胞的浸润和持续的炎症。MC缺陷型小鼠EAE病情程度降低,并且进入CNS的自身反应性CD4+、CD8+T细胞数目减少,而这种小鼠过继转移MC后,CNS出现明显加重的炎症和大量自身反应性T细胞的浸润。
总之,MC有正向的免疫调节作用,表现为淋巴结或炎症局部的MC通过表面的协同刺激分子或产生的介质、细胞因子增加宿主的防御反应或促进疾病的发生。
5.3MC的负向免疫调节作用MC可以正向调节免疫应答,但在一定条件下,它也可以阻止免疫反应。近来的报道称MC具有维持外周耐受和阻止过量炎症反应的重要作用。在膀胱感染时,MC针对大肠杆菌的激活信号在启动前炎症反应时,也伴随着产生免疫抑制分子IL-10,促使膀胱炎症消退。除了IL-10,MC也可通过产生TGF-β抑制体内DC和巨噬细胞的功能,对于巨噬细胞来说,TGF-β减少了TLR激活的TNF-α和CCL3等细胞因子的转录,其也可通过阻止iNOS的表达减少NO的产生。
现已有报道表明,MC可以降低免疫反应的规模、大小和持续时间。Hart等在小鼠的接触性皮炎模型中,证明MC介导了紫外线B诱导的系统性免疫抑制,MC有这种负向免疫调节作用要归结于其产生组胺的缘故。Grimbaldesto研究小组则在小鼠变应性接触性皮炎模型中意外发现,MC持续地限制了模型小鼠病变局部粒细胞、巨噬细胞、T细胞的浸润及表皮的水肿、坏死,MC的这种效应是由于其产生的IL-10介导的抗炎及免疫抑制作用。
MC也可在其他动物模型起免疫抑制作用,Lu等人证明MC在Treg细胞依赖的同种异体移植耐受中起关键作用,并且激活的Treg细胞通过产生大量的IL-9募集与激活MC介导了局部的皮肤移植耐受。Huang等的报道称SCF激活的MC通过释放腺苷和增加局部微环境中浸润Treg数目,而抑制T和NK细胞的功能,从而加重肿瘤微环境的免疫抑制。
血清素通常被认为是一种神经递质,但近来发现它也参与了免疫反应。有研究认为血清素能促进T细胞增生,被认为是T细胞激活的辅助信号。
MC可以表达血清素特异的转运蛋白,因此可以吸收和存储血清素。因此在免疫反应中,MC的存在有可能导致局部微环境血清素的减少,从而不利于T细胞的激活和增生。除了分泌具有免疫抑制效应的分子外,MC也被报道其表面表达具有抑制功能的协同刺激分子PDL1、PDL2,因此MC也可能通过直接接触抑制表达PD1分子T细胞的功能。
6、展望
在这篇综述里,我们讨论了MC在免疫反应中既可具有正向也可具有负向的免疫调节作用。如何利用MC这种双向免疫调节作用的特点,对于临床上开展以MC为靶点的治疗非常重要。对于肿瘤、感染性疾病,可以采用MC疫苗佐剂的方法,在疫苗接种的同时,激活MC释放TNF及其他产物以增强抗原特异性免疫应答;而对于变态反应、自身免疫性疾病,如何有效诱导MC产生IL-10或TGF-β分子可能会是一个好的方案。关于这两方面的研究都将是未来研究的重点。
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