浅析生命科学研究进程论文
摘要：生命科学作为自然科学领域的热点和前沿学科, 其发展和进步备受世人瞩目。近年来, 生命科学领域在动植物的发育演化、细胞的命运调控、疾病的精准医疗等热点前沿领域有了突飞猛进的发展。文章概述了近几年生命科学领域中所取得的重要进展, 主要涵盖了植物的生长发育、表观遗传调控、肿瘤免疫治疗、病毒研究及疫苗开发、干细胞与疾病治疗、结构生物学等几个方面。
关键词：生命科学; 植物生长发育; 表观遗传调控; 肿瘤免疫治疗; 感染性病毒; 干细胞; 结构生物学;
生命科学是一门探索生命奥秘的自然科学, 有效揭示了生物学现象、生命发生和演变规律、生命活动本质及其特点。21世纪以来, 生命科学已发展成为多学科交叉的前沿科学, 现代生物技术由此应运而生, 新的基因技术、分子与细胞技术不断涌现, 并被广泛地应用于医药卫生、农林畜牧、食品、化工和环境等领域, 致力于解决全球共同面临的人口、健康、环境等诸多问题, 为增进人类福祉做出了重要贡献。
近年来, 中国生命科学研究进展迅速, 取得了一些重要的突破性进展, 不仅揭示了生命的新奥秘, 同时有助于推动生命科学领域的交叉融合和创新性发展, 为生命科学新技术的开发、医药的新突破和生物经济的繁荣注入活力。文章将着重阐述近几年中国在生命科学领域中所取得的重要进展, 主要涵盖了植物的生长发育、表观遗传调控、肿瘤免疫治疗、病毒研究及疫苗开发、干细胞与疾病治疗、结构生物学等几个方面。
1 植物生长发育研究的新进展
植物激素可调控植物的繁衍生息, 与人类生存环境和粮食安全息息相关。独脚金内酯是一类天然的独脚金醇类化合物的总称[1,2], 能够诱导寄生植物种子的萌发、调控植物分枝、决定植物株型和影响作物产量。清华大学的研究人员发现了独脚金内酯的受体感知机制, 揭示了“受体-配体”不可逆识别的新规律[3], 这一研究为创立生物受体与配体不可逆识别的新理论奠定了基础, 并对植物株型遗传改良和寄生杂草防治具有重要指导作用。
为了满足急剧增长人口对粮食的需求, 发展高效育种、提高作物产量至关重要。远缘*种打破了植物种、属间的隔离而获得新的作物品种, 但雌雄配子体的有效识别仍是其需要克服的杂交障碍。中国科学院遗传发育研究所的研究人员首次揭示了信号识别和激活的分子机制。研究发现, MIK (MDIS1-interacting receptor like kinase) 和MDIS1 (male discoverer 1) 这两个膜表面受体蛋白激酶参与了花粉管对胚囊信号分子的响应并启动花粉管的定向生长[4]。该研究通过基因工程手段, 利用关键基因打破了生殖隔离, 为克服杂交育种中杂交不亲和性提供了重要理论依据。
2 表观遗传学的新进展
表观遗传学指在不改变DNA序列的前提下, 通过某些机制所引起的可遗传基因或细胞表现型的变化。表观遗传信息的异常变化与一些重大疾病的发生、发展密切相关, 在调控生物体内细胞的发育和分化中起关键性作用。
2.1 DNA甲基化
在胚胎发育中DNA的甲基化和去甲基化作用一直是研究的热点。中国科学院等研究团队揭示了TET (ten-eleven translocation) 双加氧酶介导的DNA去甲基化与DNA甲基转移酶 (DNA methyltransferase, DNMT) 介导的甲基化共同作用, 通过调节LeftyNodal信号通路来控制小鼠原肠胚形成的机制[5]。该研究证明动态的DNA甲基化和去甲基化在原肠胚的形成中起关键作用, 有助于更深层次地研究胚胎发育过程中关键信号通路的表观遗传调控机制。大量研究表明, 在胎儿发育过程中, DNA甲基化还与一些精神系统疾病如抑郁症、焦虑、自闭症等密切相关。其中, 自闭症发病机制的原因之一为甲基化Cp G结合蛋白2 (methyl-Cp G-binding protein 2, MECP2) 基因突变。MECP2基因编码一种甲基化DNA结合蛋白, 可以通过结合DNA的甲基化Cp G岛或是招募转录因子来调控相关基因的表达, 对神经功能造成影响。
2.2 组蛋白共价修饰
同济大学的研究人员首次利用微量细胞染色体免疫共沉淀技术揭示了H3K4me3和H3K27me3两种重要组蛋白修饰在早期胚胎中的分布特点及对早期胚胎发育独特的调控机制[6]。此外, 清华大学的研究人员发现, 启动子区的H3K27me3作为一种表观遗传记忆分子在受精后被从父母双方基因组上擦除, 保留下来的亲源基因组特异性的H3K27me3分布模式能够一直维持到囊胚时期并在胚胎植入后被替换为经典的模式[7]。这些工作有效阐明了组蛋白修饰是如何从亲代传递到子代, 并揭示了表观遗传基因在亲子代间的重塑现象, 证明了早期胚胎具有非常独特的表观调控机制和模式。
2.3 RNA编辑
研究表明, 某些亲代在环境压力下, 如改变饮食习惯或受到精神刺激而产生的某些获得性性状, 可以通过表观遗传途径将这些性状传递给后代[8,9]。苏黎世大学和瑞士联邦理工学院的研究人员发现, 将经历过创伤应激的雄鼠精子RNA注射到野生型卵子中可导致后代小鼠的行为和代谢水平发生改变, 且这种行为可影响到子3代[10~12]。中国科学院动物研究所等研究人员发现, 成熟精子中的小RNA可将高脂诱导的父代代谢紊乱表型传递给子代, 使后代小鼠胰岛代谢通路基因发生显著改变[13]。
3 肿瘤免疫治疗研究的新进展
近几年来, 肿瘤免疫治疗领域持续快速发展, 成为肿瘤治疗领域的一股新兴力量和研究热点。2013年Science杂志就将其列为年度“十大科学突破榜首”[14]。
3.1 细胞免疫治疗
随着细胞和基因工程技术的提高, 目前用于白血病治疗的CAR-T技术已在临床试验中取得很好的疗效。2017年, 诺华制药公司的CAR-T疗法CTL019-Kymriah (Tisagenlecleucel) 被美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 正式批准, 用于治疗难治性或复发性B细胞急性淋巴细胞性白血病患者[15]。同年, 美国凯特药业公司的KTE-C19 (Yescarta) 也被FDA批准, 用于治疗复发性的B细胞淋巴瘤患者及特定类型非霍奇金淋巴瘤患者[16]。Juno Therapeutics的CAR-T疗法JCAR017在临床试验中也证实了对于治疗血液肿瘤的有效性和安全性[17~19]。
3.2 药物免疫治疗
3.2.1 肿瘤疫苗
肿瘤疫苗是利用肿瘤抗原、免疫细胞或其他免疫分子来激活患者自身的免疫系统, 诱导机体特异性免疫应答, 从而控制或清除肿瘤的一种治疗方法[20]。2010年, 美国Dendreon公司生产的Sipuleucel-T (商品名:Provenge) 是FDA批准正式上市的首个肿瘤疫苗, 用来治疗晚期前列腺癌患者[21]。此外, 葛兰素史克公司 (GSK) 开发的.二价宫颈癌疫苗Cervarix[22], 韩国公司KAEL-Gem Vax开发的胰腺癌疫苗GV1001[23], 目前已被普遍应用。
3.2.2 免疫检查点疗法
CTLA-4单克隆抗体Yervoy (Ipilimumab) [24]是第一个被FDA批准的免疫检查点抑制剂, 用于治疗晚期黑色素瘤患者。另一类针对免疫检查点PD-1/PD-L1上市的药物有:百时美施贵宝公司的Opdivo (nivolumab) , 用于治疗转移性的黑色素瘤患者及表达PD-L1的非小细胞肺癌患者[25];默克公司的Keytruda (pembrolizumab) 用于治疗转移性的黑色素瘤患者及表达程序性死亡配体1 (programmed cell death-ligand1, PD-L1) 的非小细胞肺癌患者[26,27];罗氏公司的Tecentriq (Atezolizumab) 用于治疗晚期或恶化的尿道肿瘤患者[28]。目前, 其他一些免疫检查点靶向的药物临床试验也取得了一些重要进展, 如LAG-3[29]、TIM-3[30]等。这些药物未来能够应用于更多癌症类型的治疗中, 为肿瘤患者带来新的希望。
3.2.3 肿瘤新靶点发现研究
中国科学院的研究人员从调控T细胞胆固醇代谢出发, 鉴定出肿瘤免疫治疗的新靶点 (胆固醇酯化酶) ———酯酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶1 (acyl coenzyme A:Cholesterol Acyltransferases 1, ACAT1) 及相应的小分子药物前体, 为肿瘤免疫治疗提供了崭新的视角。同时发现, ACAT1抑制剂, 如辉瑞公司开发的阿伐麦布 (Avasimibe) 在黑色素瘤的治疗中有很好的抗肿瘤作用, 同时具有良好的安全性[31]。针对不同肿瘤的效应及机制, 选择合适的肿瘤治疗模式将会带来肿瘤治疗的突破, 实现改善肿瘤患者的生存质量及促进人类健康事业的不断发展。
4 病毒感染性疾病研究的新进展
4.1 埃博拉病毒研究
埃博拉病毒是丝状病毒科中的一种囊膜病毒, 主要在非洲国家流行传播, 死亡率较高, 但关于埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制却并不清楚。中国科学院微生物研究所的研究团队在国际上率先阐释了一种新的囊膜病毒膜融合激发机制[32], 这一重大发现预示着人们能够针对激活态糖蛋白头部的疏水凹槽设计小分子或多肽抑制剂, 来阻断埃博拉病毒的入侵, 为埃博拉病毒疫情的防控提供重要的理论基础。针对埃博拉疫情, 军事医学科学院与康希诺生物股份公司成功研发了全球首个冻干剂型埃博拉病毒疫苗———重组埃博拉病毒病疫苗。该疫苗突破了病毒载体疫苗冻干制剂的技术瓶颈, 具备更为优良的免疫原性, 特别是适合在非洲等高温地区运输和使用[33]。
4.2 寨卡病毒研究
寨卡病毒 (Zika virus, ZIKV) 属于黄病毒属, ZIKV对成年人不会造成生命危险, 但感染ZIKV的妊娠期母亲有可能使胎儿感染该病毒, 影响胎儿大脑的发育, 导致小头畸形症。英国剑桥大学的研究人员证实了在人大脑正常发育中起关键作用的蛋白Musashi-1 (MSI1) 是导致小头畸形的帮凶。当ZIKV入侵人神经干细胞时, 它劫持MSI1使其结合到ZIKV基因组上并进行自我复制, 导致这些干细胞引发病毒诱导的细胞凋亡, 导致小头畸形症[34]。同时, 中国军事医学研究所研究人员也首次阐明了位于该病毒pr M蛋白中的一个关键位点, 单个氨基酸突变即可显著增强ZIKV的神经毒力, 表现出更强的感染能力[35]。这些研究为ZIKV的病原监测和风险预测提供了重要靶标, 对研究ZIKV的致病机制和疫苗研发都具有重要指导意义。
针对寨卡疫情, 复旦大学的研究人员成功地研发出一种“多肽类病毒灭活剂”, 可有效地杀灭ZIKV, 阻止其感染孕鼠及其胎儿[36]。美国宾夕法尼亚大学的研究人员则利用纳米脂质颗粒包裹核酸修饰的m RNA, 实现了一次低剂量注射后的持续免疫[37]。这些新型疫苗的成功研发与推广应用将有效阻断ZIKV的感染及相关的母婴传播, 具有重要的公共卫生意义。
5 干细胞与疾病治疗研究的新进展
干细胞自我更新分化的能力使其在疾病治疗和再生医学领域有着广阔应用潜力, 是生命科学和医学研究的前沿和热点。
5.1 利用干细胞治疗眼部疾病
中山大学的研究人员利用内源性干细胞再生出透明的晶状体, 首次实现了有生理功能的实体组织器官再生, 并已在临床应用于治疗先天性白内障婴儿患者。这种修复再生手段, 不仅侵入程度低, 而且可以有效地避免免疫排斥, 防止外源性干细胞引入所引起不良后果[38]。在其他眼部疾病的研究中, 印第安纳大学与普渡大学医学院的研究人员成功地将源于患者皮肤细胞的干细胞转化为视网膜神经节细胞 (retinal ganglion cells, RGC) , 为青光眼的预防及治疗提供了理论基础[39]。这项研究为设计延缓或防止RGC死亡的药物、利用正常的干细胞分化为RGC的替代治疗提供了思路。
5.2 利用干细胞治疗中枢神经系统退行性疾病
日本京都大学的研究团队从不同的诱导性多能干细胞 (induced pluripotent stem cells, i PS) 细胞系中生成了能产生多巴胺的神经元, 然后将这些细胞移植到帕金森病猕猴模型中, 可以显著改善帕金森病的症状, 并且没有产生副作用。这一疗法为帕金森病患者带来改善甚至治愈疾病的新希望[40]。同时, 干细胞治疗也为阿尔兹海默病患者带来了福音, 韩国脑研所的研发团队研发了一款名为“Astro Stem”的干细胞药物[41], 目前已被美国FDA批准, 进入临床试验。该药物是从成年人腹部皮下脂肪组织中分离得到的具有多向分化潜能的干细胞, 然后分化出年轻的细胞来代替受损的脑细胞, 实现根本性功能逆转。
此外, 利用干细胞治疗其他疾病也取得了一些新进展。例如日本信州大学的研究人员利用猴子皮肤细胞产生的干细胞使猕猴受损的心脏再生, 缓解了从胚胎或从移植受者本身收集干细胞的需求, 为将来应用于人类临床试验奠定了基础[42]。韩国首尔大学和釜山大学的研究人员利用来自脐带血的干细胞治疗重度湿疹, 在临床试验中发现, 患者的症状得到持久的改善[43]等。
6 其他领域研究的新进展
抗体重排机制是人类在适应性免疫中, 后天能够应对无数病源侵害的最关键机制。一直以来, 最被科学家认可的抗体重排机制的假说就是转座子起源假说, 然而该假说本身却缺乏重要的证据。北京中医药大学研究人员以有“活化石”之称的文昌鱼为研究对象, 发现了具有介导V (D) J重排功能的原始重组激活蛋白基因 (recombination activating gene, RAG) 转座子———Proto RAG, 证实了该假说[44]。这一发现为人类抗体重排的转座子起源假说提供了最强有力和直接的证据, 为未来利用重排机制设计新的免疫抗体和免疫基因提供了崭新的基因编辑思路和技术。
结构生物学主要是用物理方法, 结合生物化学和分子生物学方法, 揭示生物大分子空间结构及结构的运动, 阐明其相互作用的规律和发挥生物功能的机制, 为探索与生物大分子功能失调相关疾病的发病机制、寻找疾病诊断的新靶标及设计和研究治疗疾病的药物等奠定分子基础。近年来, 中国结构生物学研究发展迅速, 研究前端已进入国际前沿。例如清华大学研究人员首次使用冷冻电子显微镜单颗粒三维重构的方法, 解析了人类线粒体呼吸链超级复合物 (呼吸体) 的原子分辨率三维结构[45,46]。该研究提出了全新的线粒体呼吸链之间的电子传递与质子转运模型, 为设计和改造以线粒体呼吸链为靶标的药物提供了坚实的研究基础。
7 结语
当前, 生命科学向纵深发展, 生物新技术不断涌现并迅速渗透到各个领域。在国家的大力支持下, 中国生命科学研究的多个领域实现了源头式创新, 不仅提升了科学研究产出的数量和质量, 而且还产生了一系列具有国际影响力的重大原创性成果。在某些研究领域, 例如新发传染病、干细胞与再生医学研究等某些方面已经具备了引领世界发展的能力。生命科学和生物新技术的不断出现和进步为中国生物医药行业的发展、产学研的结合和科技成果的转化提供了无限可能。相信在未来, 中国生命科学研究领域的国际影响力、研究成果及科技转化的能力还会持续提升, 实现跨越式的发展。
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