系统性红斑狼疮伴中重度血小板减少的临床特征
【摘 要】目的：探讨系统性红斑狼疮伴中重度血小板减少患者的临床特征。方法：收集20例系统性红斑狼疮伴中重度血小板减少患者的临床资料，并与20例血小板正常的系统性红斑狼疮患者对比，比较两组患者实验室检查结果、临床症状和体征及疾病活动度的差异。结果：两组患者?在发热、皮疹、关节炎等临床症状和体征，抗ds-DNA、抗NUC、抗HIS、抗U1RNP、抗SSA、抗SSB、抗C1q抗体阳性率及疾病活动度等方面比较，差异无统计学意义(P > 0.05);但系统性红斑狼疮伴中重度血小板减少患者白细胞计数、血红蛋白浓度及补体C3水平更低，抗磷脂抗体阳性率更高，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论：系统性红斑狼疮伴中重度血小板减少患者较系统性红斑狼疮血小板正常患者?白细胞计数、血红蛋白浓度及补体C3水平更低，?抗磷脂抗体阳性率更高。
【关键词】 红斑狼疮，系统性;血小板减少;抗血小板抗体
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多系统损害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体[1]。SLE累及血液系统引起血小板减少常见，轻度血小板减少(PLT≤100×109・L-1)可无明显临床表现，但中重度血小板减少(PLT≤50×109・L-1)除出现皮肤瘀斑瘀点外，亦可发生颅内及消化道出血，危及生命。感染、药物及免疫因素均可以引起血小板减少，但SLE伴血小板减少以多种自身抗体参与血小板破坏、消耗及生成障碍为主[2]。本文对SLE伴中重度血小板减少患者与血小板正常患者临床症状、体征及实验室检查做对比分析。
1 资料和方法
1.1 一般资料 收集在本院风湿血液内科住院治疗的SLE患者40例，其中SLE伴中重度血小板减少患者20例，包括重度血小板减少(PLT≤20×109・L-1)患者10例，中度血小板减少(20×109・L-1 < PLT≤50×109・L-1)患者10例;血小板正常(100×109・L-1～300×109・L-1)患者20例。所有患者均符合美国风湿病学会(ACR)1997年推荐的SLE分类标准。两组一般资料见表1。
1.2 观察指标 收集40例住院患者临床症状、体征及实验室检查结果，采用疾病活动度(SLEDAI)评价患者病情活动程度。临床症状及体征包括发热、皮疹、脱发、浆膜炎、关节炎、狼疮肾炎、狼疮脑病、肺间质纤维化;实验室检查包括血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、免疫球蛋白、补体、自身抗体包括抗核抗体(ANA，间接免疫荧光法)、抗可提取核抗原抗体(ENA，免疫印迹法)及抗磷脂抗体(APL，酶联免疫吸附法)。 1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，两组资料比较采用t检验;正常、中度、重度各组之间两两比较采用方差分析;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
SLE伴中重度血小板减少患者与SLE血小板正常患者比较，淋巴细胞计数、补体C4及IgG水平，发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、神经系统、肾脏损害及肺间质纤维化率，抗ds-DNA抗、抗NUC、抗HIS、抗U1RNP、抗SSA、抗SSB、抗C1q抗体阳性率和SLEDAI评分比较，差异均无统计学意义(P > 0.05);但SLE伴中重度血小板减少患者白细胞计数、血红蛋白浓度及补体C3水平更低，抗磷脂抗体阳性率更高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表2、表3、表4。
再将中重度血小板减少组分为重度组及中度组，与血小板正常组做方差分析，正常组与重度组、中度组的白细胞计数及血红蛋白浓度均数比较，差异有统计学意义(P < 0.05)，可认为正常组白细胞计数及血红蛋白浓度较重度组、中度组低，差异有统计学意义(P < 0.05)。重度组与中度组白细胞计数及血红蛋白浓度均数比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。3组淋巴细胞计数、补体C3、补体C4、IgG水平及SLEDAI比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。
3 讨 论
SLE累及血液系统可引起白细胞、血红蛋白及血小板降低，贫血为最常见的血液系统损害，其中，约1/3患者以血小板减少为首发表现，血小板减少发生率为15%～50%，其中重度血小板减少发生率为5%～10%[3-4]。SLE活动期患者血液系统损害发生率比稳定期高，且疾病活动程度越大，其血液系统损害的概率越高[5]。在本研究中，中重度血小板减少患者中抗磷脂抗体阳性者5例(25%)，阳性率高于血小板正常组，差异有统计学意义(P < 0.05)。抗磷脂抗体与血小板减少、栓塞及习惯性流产相关，其与血小板结合后通过p38 MAPK信号通路使血小板活化、聚集[6]，并能引起其变形，变形后的血小板更易被单核吞噬系统破坏，从而导致血小板计数下降。抗磷脂抗体常见于SLE及抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)，在30%～40%的SLE患者血浆中可以检测到该抗体，但只有约10%合并APS[7]，5例抗磷脂抗体阳性患者均未出现APS。本研究中SLE伴中重度血小板减少患者补体C3水平较血小板正常患者更低。有报道称，补体降低与SLE累及肾脏及血液系统具有相关性[8]。张学增等[5]通过对1721例SLE患者补体C3水平回顾性分析发现，有1272例患者补体C3水平降低(占73.9%)，其中血液系统受累组共1076例(84.6%)，无血液系统受累组仅196例(15.4%)，两组补体C3降低率比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。本研究中两组补体C4水平比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。补体C3是监测SLE活动度的良好指标，而补体C4相对较差，对监测SLE活动性意义不大，可能是由于补体C3可以通过经典途径或旁路途径激活而被消耗，而补体C4只能通过经典途径激活，造成补体C3消耗更多，下降更明显[9-10]。部分患者除血小板中重度减少外，也同时合并白细胞和/或血红蛋白明显降低，伴有白细胞减少(WBC < 4×109・L-1)者11例(55%)，伴有血红蛋白减少(Hb < 120 g・L-1)者19例(95%)，三系均减少者11例(55%)，其中2例患者骨髓穿刺结果提示骨髓增生低下。付蓉等[11]通过对32例临床疑诊为免疫性全血细胞减少的患者进行检查发现，8例患者可检出造血干/祖细胞上有自身抗体存在，且其中7例表现为全系细胞减少，1例表现为两系减少。SLE中重度血小板减少伴白细胞和/或血红蛋白降低患者体内是否存在抗造血干/祖细胞抗体还有待进一步研究，增加研究病例的样本量及检测SLE伴三系减少患者血浆是否存在该抗体，有望明确其作用。近年来，多项研究表明，主要引起血小板破坏的病理机制是抗血小板膜糖蛋白IIb/IIIa、Ib/IX抗体或APLA，抗血小板膜糖蛋白抗体和抗c-mpl抗体可以促使巨核细胞凋亡及骨髓改变，并引起血小板生成障碍[2，12]。有研究者将SLE伴重度血小板减少患者血清加入正常人骨髓单个核细胞培养基中，发现其与正常对照组比较，巨核细胞克隆形成单位及CD41+细胞明显减少，表明SLE伴重度血小板减少患者血清能抑制正常人骨髓巨核细胞的增殖分化[13]。此外，Füreder等[14]发现，SLE伴血小板减少患者血浆中抗TPO抗体阳性者较阴性者血小板数量减少更明显，并首次报道了SLE患者血浆中抗c-mpl抗体的存在。抗c-mpl抗体阳性的患者更容易出现巨核细胞发育不全，对糖皮质激素和静脉免疫球蛋白治疗反应也更差。罗雄燕等[15]研究发现，SLE伴血小板减少的'患者中，抗巨核细胞抗体阳性率明显高于血小板正常的患者，提示抗巨核细胞抗体在SLE伴血小板减少的过程中可能发挥一定作用。除自身免疫因素外，布洛芬、氨苄青霉素、万古霉素等23种药物可以导致血小板减少，SLE伴血小板减少患者应慎用此类药物[16]。此外，幽门螺杆菌、白色念珠菌、巨细胞病毒、EB病毒、HIV病毒等可能通过分子模拟诱发血小板减少[17]，控制相关感染，可使血小板计数升高。
SLE伴血小板减少临床多见，但严重的血小板减少患者相对较少，必要时，可进一步扩大样本量分析其实验室结果和临床表现，以及对该类患者长期随访，以进一步明确其发病机制并制订相应治疗方案。
4 参考文献
[1] 中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14(5)：342-347.
[2] Arkfeld DG，Weitz IC.Immune thrombocytopenia in patients with connective tissue disorders and the antiphospholipid antibody syndrome[J].Hematol Oncol Clin North Am，2009，23(6)：1239-1249.
[3] 罗雄燕，武丽君，陈龙，等.间接免疫荧光检测系统性红斑狼疮患者血清抗巨核细胞抗体[J].中国实验血液学杂志，2011，19(3)：734-737.
[4] 李兴福.系统性红斑狼疮病人的血液系统改变及处理[J].中华风湿病学杂志，2001，5(3)：139-141.
[5] 张学增，张育，孙凌云，等.系统性红斑狼疮血液系统损害与疾病预后分析[J].中华风湿病学杂志，2011，15(2)：101-104.
[6] Lood C，Tydén H，Gullstrand B，et al.Platelet activation and anti-phospholipid antibodies collaborate in the activation of the complement system on platelets in systemic lupus erythematosus[J].PLoS One，2014，9(6)：e99386.
[7] Bashal F.Hematological disorders in patients with systemic lupus erythematosus[J].Open Rheumatol J，2013(7)：87-95.
[8] Ho A，Barr SG，Magder LS，et al.A decrease in complement is associated with increased renal and hematologic activity in patients with systemic lupuserythematosus[J].Arthritis Rheum，2001，44(10)：2350-2357.
[9] 刘开美.SLE活动性与补体及自身抗体水平的相关性研究[J].国际检验医学杂志，2012，33(4)：494-495.
[10] 杨小静，黄传兵，武敏，等.系统性红斑狼疮与补体的相关性研究概况[J].风湿病与关节炎，2015，4(3)：55-59.
[11] 付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等.与免疫相关的血细胞减少患者骨髓造血细胞自身抗体的研究[J].中华血液学杂志，2003，24(4)：177-180.
[12] Yehudai D，Toubi E，Shoenfeld Y，et al.Autoimmunity and novel therapies in immune-mediated thrombocytopenia[J].Semin Hematol，2013，50 Suppl 1：S100-108.
[13] 徐亮，王元，陈顺乐.系统性红斑狼疮重症血小板减少患者血清对巨核祖细胞的影响[J].现代免疫学，2005，25(1)：56-60.
[14] Füreder W，Firbas U，Nichol JL，et al.Serum thrombopoietin levels and anti-thrombopoietin antibodies in systemic lupus erythematosus[J].Lupus，2002，11(4)：221-226.
[15] 罗雄燕，武丽君，陈龙，等.间接免疫荧光检测系统性红斑狼疮患者血清抗巨核细胞抗体[J].中国实验血液学杂志，2011，19(3)：734-737.
[16] Kam T，Alexander M.Drug-induced immune thrombocytopenia[J].J Pharm Pract，2014，27(5)：430-439.
[17] Rinaldi M，Perricone C，Ortega-Hernandez OD，et al.Immune thrombocytopaenic purpura：an autoimmune cross-link between infections and vaccines[J].Lupus，2014，23(6)：554-567.
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