脑梗死患者阿司匹林抵抗的临床研究-临床医学论文

时间:2020-09-01 10:00:58 临床医学毕业论文 我要投稿

脑梗死患者阿司匹林抵抗的临床研究-临床医学论文

毕业论文

【摘要】  目的 评价脑梗死患者阿司匹林抵抗(AR)发生的情况,分析其临床有关因素,探讨可能机制。 方法 255 例急性脑梗死患者,每日服用阿司匹林100mg,连服 10 d,服用最后1d后,24h内抽取空腹静脉血,分别用2磷酸腺苷(ADP)、花生4酸(AA)诱导做血小板聚集试验(PAgT),检测最大血小板聚集率(MAR)。 结果 患者中AR发生率8.24%,阿司匹林半敏感(ASR)者占 30.59%,年长者及女性 AR 或 ASR 患者中女性敏感者居多;如有吸烟者较 AR或 ASR 者居多(11.53% vs 5.05%)。 结论 AR 在脑梗死患者中确实存在。ASA 用于抗血小板治疗及预防动脉硬化事件的脑血管病患者,若有 AR 存在,应及时换用其它安全有效的抗血小板制剂,因阿司匹林需要长期应用,今后预测 AR 及抗血小板治疗个体化,将是未来抗血小板治疗的研究方向。

【关键词】  脑梗死 阿司匹林 血小板聚集

  【Abstract】  Objective  To evaluate the prevalence of aspirin resistance in patients with cerebral infarction and to analyse the mechanisms and clinical predictors of aspirin resistance. Methods  Patients with cerebral infarction received 100mg/d of aspirin for 10 days. Aspirin resistance was analysed by examination of blood platelet aggregation induced by adenosine diphosphate(AD) and arachidonic acid(AA). Results  There were 8.24% of the patients being aspirin resistant and 30.59% being aspirin semiresponders. Patients who were either aspirin resistant or aspirin semiresponders were most likely to be the elderly and women and more likely to be smokers(11.53% vs 5.05% P<0.01) as compared with aspirin sensitive(AS) patients. Conclusion  The detection of aspirin resistance is particularly important for the large number of patients relying on this medication for antiplatelet therapy and prevention of cerebrovascular events. The safe alternative antiplatelet agent for long administration should be used if aspirin resistance appears, prediction of AR and individualization of antiplatelet therapy would be an emerging direction of antiplatelet therapy.

  【Key words】  cerebral infarction  aspirin  platelet aggregation   

  阿司匹林作为抗血小板药物已广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗,但近来较多的临床观察发现阿司匹林作用的个体差异较大,有的效果不明显的原因主要是部分患者对阿司匹林的抗血小板作用存在阿司匹林抵抗(aspirin resistance ,AR),即应用阿司匹林时患者的血小板高活性得不到有效抑制,因此,也会导致缺血事件发生或治疗效果不佳[1]。AR 现象最早在心血管病患者中发现,但与脑梗死相关的报道国内尚不多见。作者观察了常规使用阿司匹林对急性脑梗死患者用2磷酸腺苷(ADP)、花生4酸(AA)两种诱导剂诱导的最大血小板聚集率(MAR)的变化,从实验室中探讨脑梗死对阿司匹林抵抗的发生机制。

  1  资料与方法

  1.1  1般资料 
  
  2003 年 6月至 2005年 12 月本院住院及急诊的临床诊断明确的急性脑梗死患者(均符合 1995 年全国第4次脑血管病学术会议修订标准[2])255例,男194例,女61例;年龄37~89岁,平均68岁。1个月内未用过其他影响血小板功能的药物(消炎痛、肝素、复方丹参、银杏制剂等)。血小板及红细胞计数正常,无出血性疾病。首次血小板聚集试验ADP与AA诱导的MAR均高于实验室标准上限。

  1.2  研究方法 

  入院2d内完成首次采集空腹静脉血,所有患者均于早餐后1次顿服阿司匹林100mg,连服10d,服用最后1d 24h内完成第2次采集。

  1.3  检测 

  (1)仪器与试剂:由美国Helena公司提供PACKS-4型4通道血小板聚集仪及诱导剂,所用诱导剂及终浓度按说明书分别为ADP 5.0μmol/L、AA 500μg/ml。(2)血小板聚集试验(比浊法):患者于肘前静脉抽血6ml注入有3.8%枸橼酸钠660μl的试管中,倒置混匀3次后立即送实验室检测。抽血过程避免接触玻璃器皿,将标本先用离心机1000r/min离心8min,提出富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)于硅胶管内,再用相同离心机3000r/min离心15min,制备贫血小板血浆(platelet-prro plasma,PPP),用PPP做空白对照,进行不同诱导剂的血小板聚集实验,记录最大血小板聚集率(MAR)。(3)实验室标准设定:即用健康对照组60例,无心脑血管疾病、高血压、糖尿病、周围血管疾病及出凝血异常疾病:入选前1个月未服用过影响血小板功能的药物;与被观察年龄、性别、血细胞计数方面构成比差异无显著性。其血样标本检测为ADP(83.5±7.2)%,AA(91.4±6.7)%。

  1.4  评价标准 

  阿司匹林抵抗即用ADP使血小板MAR≥(83.5±7.2)%,用AA使血小板≥(91.4±6.7)%。阿司匹林半抵抗(aspirin semiresponders,ASR)符合阿司匹林抵抗条件之1即可[3]。

  1.5  统计学处理 

  连续变量用平均数±标准差(x±s)表示,不同组间计量资料比较用方差分析,计数资料用率表示,进行卡方检验。

  2  结果

  2.1  血小板聚集试验结果 

  AR发生率为8.24%(21/255),ASR者为30.59%(78/255),其不同诱导剂诱发的血小板MAR结果见表1。表1  ADP和AA诱导的血小板MAP(略)

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  2.2  血小板聚集试验患者特征 

  AR与ASR患者中年龄偏大,差异有显著性(P<0.001);在AR或ASR患者中的女性较阿司匹林敏感者(aspirion sensitive,AS)中的女性多见(37.4%vs15.4%,P<0.001);AS者中有较多的吸咽嗜好者,与AR或ASR者相比,两者差异有非常显著性(11.53%vs5.05%,P<0.01);在AR或ASR患者中血小板聚集与糖尿病、肝肾疾病及基础血小板计数等因素无关,见表2。表2  血小板聚集试验患者特征(略)

  3  讨论

    血小板聚集率是血小板活性的表现形式之1,阿司匹林是目前应用最广泛的抗血小板药物,从血小板聚集实验结果看,阿司匹林并未对所有患者起到应用的作用。本研究显示,脑梗死患者中阿司匹林抵抗发生率为8.24%,其半抵抗率为30.59%,且以老年及女性患者为多,认为与老年人合并高血压、脑动脉粥样硬化、糖尿病等慢性病病种较多,血小板处于1种慢性活化状态,阿司匹林不易奏效有关[2~3]。既往认为吸咽者易出现AR,本观察认为中、老年及女性较多易出现AR,该部分人群吸咽者较少,可能因年龄及疾病原因而戒烟有关。同时与样本数量等也有关。有学者研究提出AR还普遍存在于健康人、外周血管疾病、冠心病等人群中[4~6],发生率8%~45%,认识到探讨AR机制更为重要。有学者对HOPE研究中的加拿大患者采用病历对照设计,检测488例服用阿司匹林5年治疗中发生过心脑血管事件患者的尿-11脱氢血栓素B2水平,该指标代表体内血栓素生成的情况。结果显示,随着尿-11脱氢血栓素B2水平的'增加,也就是阿司匹林抑制血栓素合成作用的下降,发生心脑血管事件的机会也会增加。故推测阿司匹林不能有效抑制TXA2的合成可能在阿司匹林抵抗现象中起着重要作用[6,7]。

    导致上述结果的原因,首先要考虑到两方面的问题:(1)患者阿司匹林的用量是否合适:ACE试验的大样本研究表明较小剂量(80~325mg)的阿司匹林与较大剂量(500~1000mg)预防脑血管病同样有效;再如颈动脉内膜切除术患者用低剂量阿斯匹林(80~325mg)者与用高剂量(650~1300mg)两者比较,结果低剂量者脑卒中、心肌梗死发生率死亡率更低,可见临床上预后并未因阿司匹林剂量大小变化有关。(2)患者个体的COX-1对阿司匹林是否敏感:不同的个体之间可能存在COX-1基因单核苷酸多肽性(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)现象,这种多态性可影响COX-1蛋白结构,使其对阿司匹林产生的抑制效果敏感性极不均1。因为SNPs可引起氨基酸替换、启动子连接部位的变化,因而对内显子或外显子的功能均有显著的影响。除COX-1被视为基因变异靶点外,从花生4酸变化TXA2或11脱氢血栓素B2的途中,任何基因的突变均可导致人群中阿司匹林作用敏感性的差异。当然SNPs与阿司匹林治疗的抵抗作用的确切关系仍需进1步研究。AR现象还可能与环氧化酶-2(COX-2)有关,它与COX-1是环氧化酶(COX)的两个同工酶,COX-1主要在血小板、胃及肾脏中表达;COX-2主要存在于动脉粥样硬化斑块中的巨嗜细胞或单核细胞中,2者均有催化剂前列腺生物合成的第1步反应,即花生4酸转化为前列腺素H2(PGH2)的反应,PGS2是TXA2的中间前体,所以说体内TXA2不仅可来源于血小板COX-1的作用,而且也来源于动脉粥样硬化斑块中的巨嗜细胞或单核细胞中的COX-2的作用。阿司匹林对COX-1的529位的丝氨酸残基进行乙酰化装饰使酶失活;阿司匹林对COX-2的516位的丝氨酸残基进行乙酰化修饰使酶失活,前者的作用是永久性的及不可逆性的,血小板中COX-11旦被阿司匹林抑制不可再生,除非有新的血小板形成;而后者则由于COX-2存在于有核细胞中,它与血小板(无细胞核)中的COX-1不同,COX-2被阿司匹林抑制后很快又可被细胞因子诱导合成COX-2。所以尽管阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1弱50~100倍,但对于COX-2高表达患者来说,这种变化可能很明显影响阿司匹林作为抗血小板制剂的效果[9]。最后作用认为AR现象确实存在,其机制还有待于进1步研究。这提示临床上进行抗血小板治疗:(1)有必要对服用阿司匹林的患者进行血小板聚集率的检查,明确是否达到治疗目的;(2)在防治心脑血管事件中,COX-11直被用做阿司匹林的靶部位,现在看来还不够,巨嗜细胞中的COX-2也应成为干预的目标。(3)血小板TXA2受体拮抗剂也应成为1种10分重要的治疗手段。如上所述,才会1方面避免阿司匹林抵抗现象的发生,另1方面在防治动脉粥样硬化的急、慢性事件方面也更加有效。总之,通过观察与检查,临床上阿司匹林抵抗确实存在现在临床上阿司匹林作为预防心脏卒中常用药物,有条件的应该做血小板聚集率检查,如有抵抗或长期服用对胃有反应,应调换其他药物。

【参考文献】
    1 Poulsen TS, Kastrup A, Mickley H. Is aspirin resistance or female gender associated with a high incidence of myonecrosis after nonurgent percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol, 2005,45:635~636.

  2 Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Aspirin resistance in stroke: 2004. J Neurol Sci, 2005,163~169;229~230.

  3 Jefferson BK, Foster JH, McCarthy JJ, et al. Aspirin resistance and a single gene. Am J Cardiol, 2005,95:805~808.

  4 Olszanecka A, Olszanecki R, Korbut R, et al. Aspirin resistance-pharmacological mechanisms and clinical implications. Kardiol Pol, 2005,62:87~92.

  5 Kuliczkowski W, Halawa B, Korolko B, et al. Aspirin resistance in ischaemic heart disease. Kardiol Pol, 2005,62:14~25.

  6 Zimmermann N, Kurt M, Wenk A, et al. Is cardiopulmonary bypass a reason for aspirin resistance after coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg, 2005,27:606~610.

  7 Zimmermann N, Wenk A, Kim U, et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation, 2003,108:542~547.

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