重组溶栓药的不良反应
［关键词］ 血管栓塞；溶栓药；不良反应 The Kickback of Recombined Dissolve Embolism Drugs GUO Zhicai (Linyi Hospital of Traditional Chinese Medicine, Linyi, Shandong 276002, China) Key words:Vasal embolism; Dissolve embolism drugs; kickback 血管栓塞性疾病是严重危害人类身体健康的常见病、多发病，世界卫生组织统计，全世界每年因心血管病而死亡的人数约为1 300万，一些发达国家，特别是美国每年患心肌梗死的人数为150万，约有1／3的人因此而死亡，占该国总病死率的30%。据我国卫生部统计，我国患有心脏病和脑中风的病死率也很高，因此，为了寻找临床应用疗效高、不良反应少的溶栓药物，人们利用DNA重组技术制备了许多种具有不同药效学特征的溶栓药物。根据其生产的时间、所用技术及作用原理的不同将其分为两代，其中第一代有度替普酶、阿尼普酶、沙芦普酶、阿替普酶；第二代有瑞替普酶，TNKtPA，葡聚酶等。这些药物也是近几年来发展较快的一类新的溶栓药，它主要通过激活体内的纤维蛋白原，将纤维蛋白琢激活变为纤维蛋白溶酶，使已形成的纤维蛋白分解为降解产物，从而减少了血小板的聚集，促使已形成的血栓溶解，使栓塞了的血管再通，降低了部分患者的病死率，确实给患有栓塞性疾病的患者带来了福音，临床主要用于治疗心脑血管梗死性疾病。但大量的临床病历证明，溶栓药物在用于溶栓的同时，也常常出现一些不良反应，有的甚至是非常严重的不良反应，往往给患者从肉体上造成痛苦，给家庭从经济上造成一定的负担。虽然如此，但仍不失为当前治疗心脑血管栓塞性疾病较好的药物。为更好地合理应用，减少或尽量减少不良反应的发生与发展，现将应用重组溶栓药物常见的不良反应报道如下。 1 第一代重组溶栓药的不良反应 1.1 度替普酶 度替普酶是发现与应用较早的第一代利用DNA重组生物技术生产的溶栓药，研究中发现，由于不同的溶栓药物浓度效应曲线存在很大差异，很难找出一种药物与它进行比较，且脑溢血的发生率较高，因此，该药已不再上市［1］。 1．2 阿尼普酶 阿尼普酶与链激酶组早期的总体开放率基本相似，且总体再通类型也相似。虽然阿尼普酶再通动脉中发生早期残余冠状动脉狭窄的比例较链激酶组略低，但也存在再阻塞的危险。由于本晶为一种酶的制剂，有时会引起过敏反应，特别在注射过快时更易发生，常见的过敏反应有哮喘、荨麻疹、局部或全身皮肤发红、发热、寒战、头痛及周身疼痛等。出血反应，最常见的为注射部位出现血肿、出血，特别当患者刚做过手术、静脉切开插管、动脉穿刺时更易发生。其他可见有黏膜出血，如鼻、牙龈黏膜出血，消化系统可见胃肠道出血，特别对于患有胃炎及胃溃疡的患者。若注射过快可引起皮肤淤血、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡部位出血。当和其他抗血小板聚集的药物及其他溶栓药物同用时，这种出血反应更易发生。另外，由于本晶在发生作用时可迅速产生纤维蛋白溶酶和缓激肽，故往往会引起低血压反应。 1．3 阿替昔酶 本品为第一代重组溶栓药物中不良反应发生率较少的药物，但有时也发生较严重的不良反应。最常见的有胃肠道刺激症状，表现为恶心、呕吐、食欲不振；过敏反应可见有发热、寒战、头痛、荨麻疹、皮肤发红及休克；有的患者肝功能异常，如AST、ALT升高；黏膜出血反应也是阿替普酶最常见的不良反应，主要表现为鼻黏膜、牙龈黏膜出血、尿血、胃肠道黏膜出血、注射部位出血或血肿，注射过快可引起心律失常。常用剂量当每日给药100 mg,开始1 h注射速度较快为60 mg／h，以后的2 h和3 h再分别静脉滴注20 mg，时间为3 h滴完，一般不良反应发生率较低。若用量较大，如>150 mg，<3 h滴完，可使患者颅内出血的.危险性大大增加，且往往因出血过多而导致患者死亡。对于患有消化系统溃疡、结肠炎、食管静脉曲张、主动脉瘤或其他出血性疾病和出血倾向的患者，近2周内有过手术、外伤、穿刺、活检组织检查者、严重高血压的患者、妊娠的妇女及患有心律失常的患者应用本晶时可产生较严重的不良反应。 1．4 沙芦普酶 本品的药代动力学和阿替普酶相似，均为高清除率溶栓药，这种清除率的高低往往与肝血流量的大小有着很大的关系，因此，任何情况下对肝血流的影响都可导致沙芦普酶药物浓度的升高或降低。同阿替普酶一样，出血反应也是沙芦普酶主要的不良反应。2 第二代重组溶栓药的不良反应 2．1 瑞替普酶 第二代重组溶栓药为最新利用单基因重组工程技术开发的组织型纤溶酶原激活物突变体，药物溶栓能力增加，血浆半衰期延长，改善了对凝血块的穿透力，增加了开通率［2］。由于本品为一酶制剂，因此，也可以发生过敏反应，但发生率较低，有人在早期临床试验的3 856例患者中未发现有过敏反应，但当病例增加到10 000例时，有3例患者发生过敏反应。胃肠道反应可见有恶心、呕吐、胃部不适，有的患者可见有发热和低血压。而对于患有心肌梗死的患者，在使用瑞替普酶治疗期间也会出现与心肌梗死本身所具有的其他症状，如心源性休克、心律失常、肺水肿、心力衰竭、心脏停搏，再发性心绞痛、再梗死、心脏穿孔、二尖瓣返流、心包渗出、心包炎、急性心脏填塞、静脉血栓形成等。出血反应也是瑞替普酶的主要不良反应之一。根据国外临床研究资料报道，接受瑞替普酶的住院患者其颅内出血的发生率为0．8％，与其他溶栓药一样，颅内出血的风险随年龄的增大和血压的升高而增加，除颅内出血外，其他各种类型出血的发生率约为21．1％。但与治疗溶栓药有关的出血反应可分为两个类型，其一为内脏出血：它主要包括黏膜出血，如鼻黏膜及呼吸道黏膜出血、牙龈出血及消化道出血、泌尿道和腹膜后出血，重则可致颅内出血。其二为浅表和体表出血：主要表现为注射部位血肿或出血、穿刺部位出血及表面皮肤出血。发生颅内出血和其他出血事件的患者可导致永久性的残废甚至死亡。毒理试验研究表明，给家兔予以成人常用剂量或更大剂量时，可致家兔生殖道出血而使妊娠中期流产。若注射过快，可引起再灌注性心律失常，如窦性心动过缓、室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速等。目前还未见到有本品和某些抗凝血药及其他溶栓药合用的完整的临床资料，因此，当和上述二类药同用时，可使出血的可能性增加，故应引起高度重视。 2.2 TNKtPA TNKtPA在用于治疗心肌梗死的临床资料中表明，根据体重或年龄调整给药剂量，当90 min内静脉输注TNKtPA100 mg时，以临床实验统计学严格要求的等效标准，病死率高于7．2％时，绝对差异低于1％：病死率低于7．2％时，相对差异低于1％。与瑞替普酶相比，TNKtPA组30 d病死率为6．18％，瑞替普酶组的病死率为6．15％，两种药物在用于溶栓治疗方面具有相同的疗效，其病死率也是目前为止所有溶栓药物随机临床实验中所见到的病死率较低的药物。但是，出血反应仍是TNEtPA最为严重的不良反应，特别是颅内出血的发生率仍为0．93％，总卒中发生率为1.78％。 2．3 葡聚酶 葡聚酶是由溶源性金葡菌分泌的一种蛋白水解酶，其本身不直接活化纤溶酶原，而是与纤溶酶原形成复合物，当在有血凝块存在时，复合物中的葡聚酶与血栓中的纤维蛋白结合，纤溶酶原被激活成纤溶酶，生成的葡聚酶再激活游离的纤溶酶原，使其变成纤溶酶而参与血栓的溶解，新开发的SY l 61大大提高了葡聚酶的循环半衰期，并且降低了免疫原性。目前SY l61正处于Ⅱ期临床试验阶段。 3 用药方法、用量不当造成的不良反应 急性脑血管梗死应用溶栓药物的给药方法有两种：其一为静脉给药；其二为动脉内给药。静脉溶栓给药是通过静脉注射给药而达到溶解血栓的作用，其优势是患者能很快用上药，有利于尽快抓住宝贵的治疗时间，其缺点是药物在体内的“平均分配”不均匀，这主要是由于梗死的部位血流较少，导致局部药物浓度较低，就是和全身其他部位的药物浓度相同，也不容易将已形成的血栓很快溶开，甚至栓子尚未溶开，黏膜、脑部及消化道已经出现溶血的现象。因此，用于治疗脑梗死的药物会加重脑出血，用于治疗脑出血的药物会加重脑梗死。动脉内给药，此法虽然可将药物直接注入梗死的部位，使局部药物的浓度增高，溶栓的作用增强，但由于消毒环境、使用仪器贵重、价格昂贵、经济负担太重。用量大小也是产生不良反应最重要的原因，用量较小，药物在局部达不到有效浓度，很难将血凝块渗透、溶解，梗死再通率低，既给患者增加了痛苦又给其家庭造成了经济负担。用量过大，极易造成全身黏膜、皮肤，内脏及脑部出血，此时，若再给治疗脑出血的药物又往往会导致脑梗死，造成治疗失败甚至死亡。梗死性疾病特别是心脑血管性梗死是一种严重危害人们身体健康的疾病之一，本类药物虽然是一种新的用于治疗梗死性疾病疗效较好的药物，但是，若用法、用量使用不当或在治疗中不注意观察，患者往往会出现各种出血，严重时可导致治疗失败。因此，必须合理正确地使用重组溶栓药，减少或尽量减少药物不良反应的发生，使重组溶栓药更好地为患者服务。 参考文献： ［1］ 蒋锦良，周文.重组溶栓药物的药动学［J］.国外医药，合成药生化药制剂分册，2000，20(3)：164． ［2］ 龙世平，张石革.溶血栓酶在防治血栓的临床应用价值［J］．中国医院用药评价与分析，2003，3(6)：327．
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