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甲氨蝶呤辅助早孕药物流产的临床观察
目的：探讨甲氨蝶呤辅助米非司酮配伍米索前列醇终止早孕的临床效果。方法：将264例妊娠34~49天妇女随机分成观察组与对照组，对照组采用米非司酮配伍米索前列醇进行药物流产,观察组额外加用甲氨蝶呤辅助药物流产，对两组药物流产成功率、孕囊2小时内的排出率、阴道出血持续时间、尿HCG10天内转阴情况进行比较。结果：观察组药物流产成功率、孕囊2小时内的排出率优于对照组，差异有高度统计学意义 (P<0.01)；观察组阴道出血持续时间10天内干净与尿HCG10天内转阴发生率较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组各种副反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：单次口服25mg甲氨喋呤片辅助早孕药物流产，可以明显提高流产成功率、缩短孕囊排出的时间，可以缩短阴道出血持续时间，药物副反应无明显增加。
甲氨蝶呤；米非司酮；米索前列醇；药物流产
Objective: To study clinical effects of Methotrexate auxiliary Mifepristone and misoprostol to terminate early pregnancy. Methods: 264 patients 34-49 days pregnant women were randomly divided into observation group and control group .The control group were treated with mifepristone and misoprostol for medical abortion, the observation group extra auxiliary medical abortion with methotrexate, the two group success rate of medical abortion, pregnancy sac discharge rate of 2 hours, the duration of vaginal bleeding, urinary HCG cloudy time were compared. Results: Success rate of medical abortion group, gestational sac within 2 hours of discharge rate of the observation group was better, the difference was highly statistically significant (P <0.01); Duration of vaginal bleeding clean within 10 days and negative within 10 days of urine HCG Incidence of the observation group was better, the difference was statistically significant (P <0.05); The incidence of adverse reactions of various groups were not significantly different (P> 0.05). Conclusion: Single oral dose of 25mg methotrexate tablets assisted pregnancy abortion, can significantly improve the success rate of miscarriage, gestational sac shorter discharge time, to shorten the duration of vaginal bleeding, no significant increase in drug reaction.
Methotrexate；Mifepristone；Misoprostol；medical abortion
米非司酮配伍米索前列醇应用于终止≤49天的早期妊娠是医疗机构十分常用的非手术措施终止早孕的一种方法，流产效果肯定、痛苦小、安全、副反应少或反应轻，但由于药物流产过程用时较长，开始用药至孕囊排出大都需要3~4天，且需要妇女到留观数小时，与手术流产相比相对费时又不方便，且存在药物流产不全、出血时间长等不足。当前的无痛人流让女性尤为担心的流产疼痛得到了有效解决，加上医疗市场化等原因，更可观的效益，方便省时，以及担忧药物流产的副作用等原因，使无痛人流得到了广泛推广，药物流产的优越性越来越受到忽视。因此，探寻有效的增强药物流产疗效、减少其副作用的方法对重新树立药物流产的优越性以及减少手术流产的并发症均极为重要。氨甲蝶呤是一种抗肿瘤药物，其的安全性已通过大剂量治疗滋养细胞肿瘤得到证实，目前临床上用小剂量甲氨蝶呤治疗异位妊娠，显示效果肯定，且既无明显副作用，也无远期不良后果[1]。本研究采用口服25mg甲氨蝶呤片与米非司酮及米索前列醇并用进行药物流产，以观察流产效果。
1资料与方法
1.1一般资料：2008年10月至2010年9月，在我科门诊要求药物流产的健康妇女264例，年龄为19~38岁，孕周在34~49天，经尿妊娠试验、妇科检查、B超证实为宫内妊娠，无使用米非司酮、前列腺素、甲氨蝶呤禁忌症，血尿常规、肝肾功能正常，随机分为观察组132例和对照组132例。观察组均知情并同意加用甲氨蝶呤辅助药物流产。
1.2用药方法:对照组：米非司酮50mg口服，每天1次,共3次(总量150mg)，第4日上午服米索前列醇0.6mg。观察组：第1次服用米非司酮时同时加服甲氨蝶呤25mg，其余给药方法同对照组。米非司酮25mg/片，米索前列醇0.2 mg/片，由北京紫竹药业有限公司生产，甲氨蝶呤2.5mg/片，由上海信谊药厂生产。
1.3观察随访项目:由专门的医务人员向两组妇女交代注意事项及随访事项，流产成功者于第10天门诊随访，有特殊情况如阴道出血多等随时来医院处理。明确医患双方的联系方式以确保有问题及时沟通以及避免失访影响研究结果。观察随访项目包括：①妊娠组织排出情况及排出时间；②尿HCG转阴情况；③阴道出血持续时间；④药物副反应；⑤复查血尿常规、肝肾功能。
1.4疗效标准:①药物流产成功：在医院门诊观察6h内妊娠组织完整排出（经专业医务人员确认完整），妊娠组织排除后腹痛逐渐停止，阴道出血逐渐减少、停止，全过程未清宫处理者；②药物流产失败：包括用药后6h以上仍未见妊娠组织排除或用药后无论孕囊是否排除但阴道出血量过多而行清宫处理者。
1.5数据的管理与分析:全部数据采用SPSS11.0建立数据库进行管理与分析。两组各指标之间的比较，采用方差分析或χ2检验。
2结果
2.1一般情况比较:具体见表1。观察组与对照组妇女的年龄、停经天数、孕囊大小、妊娠次数差异均无统计学意义。
2.2流产效果比较 结果见表2。从表2可见，两组药物流产成功（全过程未清宫处理者）发生率差异有高度统计学意义 (P<0.01)。
2.3孕囊2小时内的排出情况比较 结果见表3。记录两组药物流产成功者从服用米索前列醇起至孕囊排除时止的时间长短，将服用米索前列醇之前孕囊已排除者（观察组有16例，对照组9例）统计在内，但仍按计划服用米索前列醇片。两组孕囊2小时内的排出率差异有高度统计学意义 (P<0.01)。
2.4尿HCG10天内转阴情况比较 两组药物流产成功者均在孕囊排出后第10天复查尿HCG情况，观察组尿HCG10天内转阴人数占82.5%（104／126），对照组占72.1%（75／104），两者间差异有统计学意义（χ2=5.065，P＜0.05）。
2.5阴道出血持续时间比较 结果见表4。为避免阴道出血时间过长引起盆腔炎症，将药物流产成功者孕囊排除后阴道出血持续时间大于10天的妇女列为需要干预的对象，结果两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。
3讨论
3.1本研究的依据 甲氨蝶呤属叶酸类似物，是一种抗肿瘤药物，能抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落[2]。小鼠抗早孕实验[3]发现HCG和孕酮可拮抗甲氨蝶呤抗早孕的作用，米非司酮可增加甲氨蝶呤的抗早孕作用，提示两药合用抗早孕有协同作用。刘青[1]，王雪玲[4]等通过临床病例观察，均证实甲氨蝶呤辅助米非司酮及米索前列醇用于早孕药物流产，可提高完全流产率，减少药物流产的并发症，且不增加其副作用。
3.2流产效果及孕囊排出时间:米非司酮配伍米索前列醇终止早孕一般在妇科门诊开展，无需住院，但出于安全考虑，一般要求妇女到医院门诊服用米索前列醇片并等待孕囊排除，一些妇女在服用米索前列醇片后孕囊排出时间较长，这势必导致不必要的清宫处理。在实际工作中，一些医疗机构及医务人员为了省事，在早孕妇女服用米索前列醇片后的短时间内即做清宫处理，这就失去了药物流产的价值。本研究观察组口服25mg甲氨蝶呤片辅助药物流产,6h内药物流产成功（全过程中未清宫处理者）者占95.5%，其中孕囊在2小时内排出者占81.7%，均显著高于对照组，差异有高度统计学意义 (P<0.01)。因此，甲氨蝶呤辅助药物流产，可使流产成功率更高，孕囊排出更快，这将使医务人员与非意愿妊娠的早孕妇女均更乐意接受这种非手术流产方式，特别对年轻的未曾生产过的妇女意义更大，可以减少手术流产所致的不孕症等后遗症以及由此带来的身心困扰。
3.3阴道出血持续时间:药物流产后出血时间过长和出血量过多是其主要副反应。国外提出超过15天即为阴道出血时间过长，阴道出血过多一般指药物流产后阴道出血短时间内达到或超过200ml[5]。本研究对两组阴道出血量过多者均行清宫处理，主要观察流产成功未清宫者阴道出血持续时间。米非司酮配伍米索前列醇药物流产后阴道出血时间一般持续10天至2周，最长可达1~2个月[2]。阴道出血持续时间过长，宫颈口持续开放，增加了宫腔、输卵管等内生殖器感染的机会。甲氨蝶呤可以加速子宫蜕膜绒毛的剥脱，在药物流产中发挥缩短阴道流血时间的作用，但其作用机制有待于深入研究[1]。本研究将阴道出血持续时间超过10天的妇女列为需要干预的对象，采用抗生素预防感染及性激素止血等措施加以处理，以缩短阴道出血时间，避免不良后果的发生。本研究观察组尿HCG10天内转阴以及阴道出血持续时间在10内干净的比例均较对照组高，两者差异有统计学意义（P＜0.05），即口服25mg甲氨蝶呤片辅助药物流产可以缩短阴道出血持续时间及由此带来的并发症。
3.4药物副反应 米非司酮配伍米索前列醇终止早孕，部分妇女出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等副反应，特别是在使用米索前列醇片后，引起与分娩类似的子宫肌阵发性收缩以排出孕囊，但持续时间短、阵痛程度较轻，两组妇女的接受度均极高。本研究采用甲氨蝶呤25 mg单次给药用于早期宫内妊娠，剂量较国外口服甲氨喋吟异位妊娠的用量60㎎／㎡[6]明显更小，且无需重复用药。本研究结果亦表明，观察组在加用25mg甲氨蝶呤口服片后药物副反应发生率较对照组差异无统计学意义（P＞0.05），药物副反应无明显增加。
综上所述，单次口服25 mg甲氨喋呤片辅助米非司酮配伍米索前列醇终止早孕，可以明显提高流产成功率、缩短孕囊排出的时间，可以缩短阴道出血持续时间，药物副反应无明显增加，具有用药量小，一次性服药，方便、等优点。本研究不足之处在于，没有设计甲氨喋呤不同的口服用药剂量的临床资料比较，今后需要增加更小的甲氨喋呤用药剂量的研究，以达到最小的剂量最优的效果。
文献
[1] 刘青.药物流产中加用甲氨蝶呤的临床疗效观察.综合临床,2002,18（2）:185-186
[2]乐杰主编.妇产.第6版.北京:人民卫生出版社,2005,110-115,397-398
[3]王乃功.甲氨喋呤对小鼠抗早孕作用的研究.药学学报,1998,33(1):10-13
[4]王雪玲,马恩平,王健.甲氨蝶呤辅助早期妊娠药物流产182例临床观察.实用妇产科杂志,2005,21(9):544-545
[5]朱慧玲,程利南.药物流产后阴道出血的原因分析和治疗现状.中国计划生育学杂志,2006,131(9):569-571
[6]胡寒摘.口服氨甲喋吟治疗异位妊娠研究.国外医学妇产科学分册,2003,30(2):126
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